Структура главного регулятора роста

Учёные из Института Уайтхеда впервые раскрыли молекулярную структуру критического регулятора роста, связанного с его белками-партнёрами. Это дало детальное представление о том, как они взаимодействуют, чтобы определять уровень питательных веществ и контролировать рост клеток. Результаты, описанные в онлайн-выпуске Science от 10 октября, помогают ответить на давние вопросы о том, как киназа mTORC1 и её якорный комплекс Rag-Ragulator работают на молекулярном уровне. Используя крио-электронную микроскопию (cryo-EM), исследователи обнаружили ключевые структурные элементы, включая крупную спиральную область и небольшой гибкий «коготь». Эти открытия помогают объяснить биологию mTORC1 и закладывают основу для нового поколения лекарств, более точно адаптированных к её уникальному молекулярному строению.

mTORC1 — это массивный белковый комплекс, который позволяет клеткам адекватно реагировать на изобилие или нехватку пищи. Он вовлечён в широкий спектр заболеваний человека, включая рак, диабет и нейродегенеративные болезни. mTORC1 работает внутри лизосом. Чтобы определять уровень питательных веществ в лизосоме и активироваться, mTORC1 должен сначала пристыковаться к её поверхности, где встречается со своим якорным белком Rag-Ragulator.

Этот процесс регулируется несколькими белками: субъединицей mTORC1 (Raptor) и Rag GTPазами, которые связываются с Raptor как неидентичная пара и действуют как переключатель. Этот переключатель имеет четыре состояния: одно (при высоком уровне питательных веществ) позволяет mTORC1 пристыковаться к лизосоме и активироваться; три других (при голодании) отталкивают комплекс от поверхности лизосомы, деактивируя его.

Чтобы получить высокодетальное изображение, авторы использовали метод cryo-EM. Поскольку mTORC1 и её партнёры очень динамичны, учёные внесли в Rag GTPазы точечные генетические мутации, впервые идентифицированные в ДНК опухолей пациентов с лимфомой. Две мутации в одной Rag GTPазе заставили компоненты дольше оставаться в связанном состоянии.

Это позволило разрешить структуру комплекса Raptor-Rag-Ragulator с необычайной детализацией — примерно 3 Å (ангстрема). На этом уровне можно визуализировать отдельные аминокислоты в белках.

Были выявлены ключевые структурные элементы:

• Когтевидный отросток, взаимодействующий с RagC.
• Крупная спиральная структура (соленоид), обращённая к RagA.

Предполагается, что вместе эти структуры действуют как детекторы конфигурации Rag GTPаз («переключателя»).

Более глубокое понимание структуры mTORC1 важно не только для изучения её взаимодействий. Существующие препараты против этих белков работают неспецифично, часто воздействуя на сигнализацию как mTORC1, так и родственного комплекса mTORC2. Эта неспецифичность может вызывать серьёзные побочные эффекты. Новая структурная информация открывает возможности для создания более точных лекарств.