Определена структура ключевого активатора mTORC1

Исследовательская группа под руководством учёных из Института Уайтхеда описала структуру ключевого белкового комплекса, который помогает активировать mTORC1 — главный регулятор роста, позволяющий клеткам быстро реагировать на изменение уровня питательных веществ. Этот активирующий комплекс включает два белка: фолликулин (FLCN), мутации в котором связаны с наследственным опухолевым синдромом, и FNIP2.

Как описано в выпуске журнала Cell от 5 ноября, результаты работы раскрывают, как FLCN и FNIP2 взаимодействуют друг с другом и с другими ключевыми компонентами mTORC1 для регуляции сигналов роста и питательных веществ. Эти данные помогут направлять будущие исследования, включая поиск лекарств, нарушающих сигнализацию mTORC1.

FLCN и FNIP2 активируют mTORC1 косвенно, включая другой набор белков — Rag GTPазы. Генетические мутации в FLCN связаны с синдромом Бёрта-Хогга-Дьюба (BHD) — наследственным состоянием, которое предрасполагает к раку почки и доброкачественным опухолям в других частях тела.

Для определения структуры комплекса FLCN-FNIP2 с Rag GTPазами и другим ключевым компонентом комплекса mTORC1 (Ragulator) использовалась криоэлектронная микроскопия (cryo-EM).

Ключевые открытия:

• Необычная архитектура: FLCN и FNIP2 связываются друг с другом в двух сайтах, а не в одном, как это обычно наблюдается. Каждый белок содержит два домена: Longin на одном конце и DENN на другом. Соответствующие домены каждого белка собираются вместе, образуя "димер димеров". Эта архитектура очень похожа на структуру другого ключевого регулятора mTORC1 — GATOR1.
• "Аргининовый палец": Идентифицирована ключевая структурная особенность FLCN, ответственная за активацию Rag GTPаз. Эта особенность называется "аргининовый палец", поскольку содержит аминокислоту аргинин в критическом положении.
• Неожиданное состояние: "Аргининовый палец" находился не в ожидаемой позиции рядом с каталитическим сайтом, а был удалён от него. Это указывает на то, что учёные зафиксировали комплекс в промежуточном состоянии.

Теперь, имея детальную картину структур FLCN и FNIP2, исследователи надеются глубже понять механику сигналинга mTORC1 — что является важным шагом на пути к разработке лекарств. Кроме того, команда планирует изучить давние биологические вопросы, например, как FLCN приводит к образованию опухолей при синдроме BHD.