Поиск GEMs: природный инструмент для лечения болезней
В организме человека скрыты соединения — природные продукты, — которые можно использовать для лечения распространенных заболеваний. Химики, такие как Джейсон Кроуфорд, изучают эти специализированные метаболиты — малые молекулы, созданные эволюцией за миллионы лет. Они регулируют биологические процессы и служат основой для лекарств, но большинство из них остаются неизвестными.
Лаборатория Кроуфорда в Йельском университете ищет генетически закодированные молекулы (GEMs) среди метаболитов человека и микробиома. Эти молекулы можно перепрофилировать в препараты для лечения рака, инфекционных, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).
Новое открытие: путь в макрофагах
Недавно лаборатория расшифровала новый метаболический путь в макрофагах — ключевых клетках врожденного иммунитета. Мутации в связанном с ним гене ранее ассоциировались с артритом, ВЗК и лепрой. Оказалось, что этот ген помогает очищать организм от микробных инфекций.
Ключевой результат: Добавление продукта этого пути (соединения) животным с дефектным геном почти полностью восстанавливало нормальную активность. В отличие от экспериментального редактирования генов, молекулы уже можно использовать для лечения воспалительных заболеваний.
Грант NIH на $8.5 млн: поиск регуляторов "сиротских" GPCR
Новый проект направлен на поиск малых молекул, регулирующих "сиротские" G-белковые сопряженные рецепторы (GPCR). Это рецепторы, для которых неизвестны управляющие ими молекулы.
- Цель: За 5 лет найти молекулы для 3 разных "сиротских" GPCR, открыв новые области химической сигнализации у человека.
- Перспектива: Эти процессы могут стать мишенями для новых лекарств, учитывая успешную историю создания препаратов на основе GPCR.
Микробиом, молекулы и воспаление
Лаборатория изучает, как микробиом регулирует воспаление через молекулярные механизмы.
- Сотрудничество с Ричардом Флавеллом: Анализ метаболитов для выявления того, как микробы регулируют неизученные пути воспалительной сигнализации.
- Открытие новых механизмов: Скрининг микробиома позволяет находить молекулы, которые можно использовать как "молекулярные зонды" для изучения новых сигнальных путей воспаления.
- Системное действие: Микробы могут производить молекулы, попадающие в системный кровоток и регулирующие воспаление далеко от кишечника (например, при внекишечных проявлениях болезни Крона).
Генотоксичность, рак и "Колирет"
Работа с Ноем Палмом и Сетом Герзоном привела к расшифровке генотоксических путей микробиома, связанных с инициацией рака.
- Ранее был изучен путь, связанный с колибактином и началом колоректального рака.
- Недавно расшифрованы дополнительные пути от членов микробиома, вызывающие образование опухолей.
- Связь с воспалением: Генотоксичность микробов вызывает повреждение клеток, что является еще одним способом регуляции воспаления.
Следующий шаг — "Колирет": По аналогии с Nicorette, лаборатория получила грант в $1.3 млн от Министерства обороны США на разработку пробиотиков, которые будут селективно удалять генотоксичные бактерии из кишечника. В течение трех лет планируется доклиническая работа для подтверждения концепции.
Будущее: восстановление естественного баланса
При неограниченных ресурсах Кроуфорд систематически расширил бы исследования в области воспаления, поскольку метаболизм человека во многом еще не определен.
Философия подхода: Вместо создания искусственных лекарств с побочными эффектами — восстановление естественных процессов. Если дисрегуляция природных путей вызывает болезнь, то добавление недостающей природной молекулы может восстановить гомеостаз. Это "родные" для организма соединения, а не чужеродные препараты.