Новый инструмент выявляет генетическое влияние некоторых заболеваний с половыми различиями, включая волчанку
Многие заболевания человека могут различаться у мужчин и женщин по распространённости, проявлениям, тяжести или возрасту начала. Примеры: волчанка, где более 80% пациентов — женщины; болезнь Альцгеймера, где у женщин выше заболеваемость и наблюдается более быстрое когнитивное снижение; и инфекции COVID-19, которые часто протекают тяжелее у мужчин.
Эти половые различия могут иметь генетическую основу, связанную с половыми хромосомами. Х-хромосома — одна из двух половых хромосом — играет важную роль в развитии человека и заболеваниях. Новое исследование под руководством Медицинского колледжа Пенсильванского университета впервые показывает, что заболевания с половыми различиями могут быть связаны с генами, избегающими инактивации Х-хромосомы (XCI) — процесса, который гарантирует, что у женщин не происходит сверхэкспрессии генов на их Х-хромосомах.
Команда разработала генетический инструмент, который может идентифицировать эти гены, избегающие XCI. Он также может помочь определить, разовьётся ли у женщины заболевание с половыми различиями и будет ли оно прогрессировать со временем. Инструмент может быть полезен даже для понимания половых различий в иммунных ответах на COVID-19, так как считается, что это заболевание вызывает более тяжелые симптомы и более высокую смертность у мужчин, чем у женщин.
«Х-хромосома играет важную роль в развитии человека и заболеваниях, однако её часто игнорируют в генетических исследованиях из-за биоинформатических сложностей в анализе данных, — сказала Лора Каррел, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии. — Наш новый метод обходит эти проблемы и позволяет идентифицировать гены, избегающие XCI, и оценить их роль в заболеваниях с половыми различиями. Мы считаем, что при дальнейших исследованиях и доработке он может служить прогностическим инструментом при этих расстройствах и привести к выявлению новых методов лечения».
Геном человека организован в 23 пары хромосом, одна из которых — половые хромосомы. У женщин эта пара состоит из двух Х-хромосом, у мужчин — из одной Х и одной Y-хромосомы. На ранних стадиях эмбрионального развития у женщин одна из двух Х-хромосом случайным образом инактивируется, чтобы обеспечить, как и у мужчин, наличие только одной функциональной копии Х-хромосомы — либо унаследованной от матери, либо от отца — в каждой клетке.
«У женщин около 30% генов на Х-хромосоме избегают этой инактивации (XCI), оставляя их с двумя функциональными копиями этих генов, — сказала Каррел. — Вопрос в том, делает ли наличие двух копий этих генов женщину более восприимчивой к признакам, таким как волчанка, которые демонстрируют половые различия?»
Чтобы ответить на этот вопрос, критически важным первым шагом является идентификация генов, избегающих XCI. Однако проведение анализа на уровне всей хромосомы затруднено из-за случайного характера XCI на ранних стадиях развития, поскольку XCI затрагивает Х-хромосому, унаследованную от одного родителя, в одних клетках, а другую Х-хромосому — в других.
В своём исследовании, опубликованном 23 августа в журнале Genome Research, учёные разработали новую статистическую модель под названием XCIR (X-Chromosome Inactivation for RNA-seq), которая может идентифицировать гены, избегающие XCI, с использованием данных массового РНК-секвенирования. Метод отдельно оценивает, насколько экспрессируется ген от каждой Х-хромосомы. Ген считается избегающим XCI, если соотношение его экспрессии от двух Х-хромосом значительно отличается от генов, которые, как известно, инактивируются XCI. Метод превосходит другие подходы, поскольку может более эффективно обрабатывать ошибки, возникающие из-за технологий секвенирования нового поколения, и сложную биологию XCI.
«Наш метод — доступный в виде интуитивно понятного, хорошо документированного и свободно доступного программного обеспечения — более мощный, чем альтернативные подходы, и вычислительно эффективен для обработки больших наборов данных популяционного масштаба», — сказал Дацзян Лю, доцент кафедры общественного здравоохранения, биохимии и молекулярной биологии.
Команда применила свой метод к набору данных, включающему почти полмиллиона человек, и идентифицировала сотни признаков, включая заболевания с мужской или женской предрасположенностью, такие как волчанка, на которые могут влиять эти гены, избегающие XCI. Как показали другие исследования, гены, избегающие XCI, также способствуют болезни Альцгеймера и реакции на инфекции COVID-19.
«Мы разработали методологию, необходимую для определения статуса XCI для наборов данных популяционного масштаба, — сказал Лю. — Эта работа подчеркивает повышенную важность генов, избегающих XCI, для заболеваний с женской предрасположенностью, и однажды их можно будет использовать для точного прогнозирования заболеваний. Понимание половых хромосом станет важным шагом в устранении различий в состоянии здоровья между полами».