Новый путь защиты генома может усилить действие противораковых препаратов
Клетки тщательно защищают целостность своего генома, так как его повреждение может привести к раку или гибели клетки. Геном наиболее уязвим во время удвоения ДНК перед делением клетки. Раковые клетки постоянно делятся, поэтому их геном постоянно находится под угрозой.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе определили ранее неизвестный сигнальный путь, который клетки используют для защиты своей ДНК во время копирования. Результаты, опубликованные 24 января в журнале Molecular Cell, предполагают, что воздействие на этот путь потенциально может повысить эффективность противораковой терапии.
«Клетка, которая не может защитить свой геном, погибнет», — сказал старший автор Чжуншэн Ю, профессор клеточной биологии и физиологии. «Весь этот путь, который мы обнаружили, существует для защиты генома, чтобы клетка могла выжить в условиях стресса репликации. Комбинируя ингибиторы этого пути с химиотерапевтическими препаратами, нацеленными на процесс репликации ДНК, мы потенциально можем сделать такие препараты более эффективными».
Стресс репликации и новый путь защиты
Стресс репликации возникает, когда механизм удвоения ДНК сталкивается с проблемами при копировании генома. Некоторые участки ДНК изначально трудно копировать из-за множества повторяющихся последовательностей. Факторы, повреждающие ДНК, такие как радиация и токсичные молекулы, также вызывают стресс репликации, как и активация онкогенов. Десятки противораковых препаратов, включая широко используемые цисплатин и доксорубицин, работают, повреждая ДНК и усиливая стресс репликации.
Как работает новый путь?
Процесс, который обнаружили исследователи, выглядит так:
- Когда механизм репликации останавливается, белок Exo1, который обычно следует за ним, выходит из-под контроля. Его задача — контроль качества, но при остановке он начинает хаотично разрезать ДНК.
- Образовавшиеся фрагменты ДНК попадают из ядра в основную часть клетки (цитоплазму).
- Присутствие ДНК в цитоплазме (в норме её там нет) запускает сигнал тревоги. Сенсорная молекула запускает каскад событий, включая выброс ионов кальция из эндоплазматического ретикулума.
- Это, в свою очередь, отключает Exo1, предотвращая дальнейшее разрушение генома, пока проблема с механизмом репликации не будет устранена.
Данное исследование описывает именно обнаружение фрагментов ДНК как сигнала тревоги, запускающего весь ответ по защите генома.
Потенциал для терапии
За восемь лет работы Ю и его коллеги идентифицировали восемь белковых факторов, участвующих в этом пути защиты генома. Большинство из них уже имеют разрабатываемые ингибиторы, которые можно перепрофилировать для исследований рака.
«Теперь, когда у нас есть путь, мы хотим знать, можно ли на него воздействовать для лечения рака», — сказал Ю. «Рак легких, яичников и молочной железы изначально находятся в состоянии стресса репликации. Другие виды рака подвергаются такому стрессу под действием химиотерапии. Этот путь защищает клетки от стресса репликации, поэтому, если мы сможем его заблокировать, это может улучшить ответ пациентов на терапию».
Несколько белков этого пути также участвуют в других критических биологических процессах, включая иммунитет, метаболизм и аутофагию. Это открывает возможности для исследований не только в онкологии, но и, например, в области аутоиммунных заболеваний.