Нарушение регуляции генов паразита открывает новую стратегию борьбы с малярией
Малярийному паразиту необходим точный контроль экспрессии генов для прохождения сложного жизненного цикла. Новое исследование международной команды, включая учёных из Penn State, раскрыло ключевые механизмы регуляции у Plasmodium falciparum — самого смертоносного возбудителя малярии.
Результаты открывают новые возможности для разработки терапевтических подходов против болезни, затрагивающей миллионы людей ежегодно. Работа опубликована в журнале Nature.
"Чтобы выжить, размножаться и переходить между комарами и людьми, паразиты проходят через стадии развития, контролируемые изменениями в экспрессии их генов", — пояснил Мануэль Ллинас, профессор Penn State.
Новое исследование выявило белок, модулирующий структуру генома Plasmodium, что позволяет точно контролировать время экспрессии генов. Гены закодированы в ДНК хромосом, которые состоят из ДНК, обёрнутой вокруг белков, образуя комплексную структуру — хроматин.
"Структура хроматина может быть открытой, позволяя регуляторным белкам доступ к ДНК, или закрытой, предотвращая его", — отметил Ллинас.
Такой контроль экспрессии генов не меняет саму ДНК, а действует на уровне эпигенетики. Команда обнаружила, что белок-регулятор хроматина PfSnf2L необходим для "точно-в-срок" экспрессии генов, включая или выключая их на определённых стадиях жизненного цикла P. falciparum.
Используя уникальную последовательность ДНК и функциональные свойства PfSnf2L, учёные смогли идентифицировать высокоспецифичный низкомолекулярный ингибитор, блокирующий функцию PfSnf2L и убивающий паразита. Ингибитор также предотвращает развитие половых стадий паразита, делая невозможной его передачу комарами.
"Наше исследование показывает, что PfSnf2L необходим P. falciparum для динамической настройки экспрессии генов", — сказала Мария Терезия Вацловик из Университета Регенсбурга, первый автор исследования.
Исследователи использовали междисциплинарный подход, включая платформу скрининга потенциальных ингибиторов, генетические манипуляции с паразитами и полногеномный анализ, чтобы раскрыть роль антиплазмодиальной молекулы NH125. Этот ингибитор представляет новый класс противомалярийных средств, потенциально воздействующий на все стадии жизненного цикла.
"Многие противомалярийные препараты нацелены только на бесполые кровяные стадии паразита, оставляя половые стадии нетронутыми и готовыми к передаче комаром. Способность NH125 воздействовать как на бесполые, так и на половые стадии особенно примечательна", — отметил Ритвик Сингхал, докторант Penn State.
Новые данные не только углубляют фундаментальное понимание регуляции генов у Plasmodium, но и могут иметь практическое применение. Целевые вмешательства в регуляцию генов могут повысить эффективность существующих препаратов или предотвратить развитие лекарственной устойчивости.
"Малярия — одно из самых адаптивных заболеваний, с которыми мы сталкиваемся. Нацеливаясь на её эпигенетическую регуляцию, мы получаем возможность напрямую нарушить способность паразита модулировать экспрессию генов, снижая вероятность развития резистентности", — сказал Гернот Ленгст из Университета Регенсбурга.
В 2022 году было зарегистрировано около 247 миллионов случаев малярии и более 600 000 смертей, в основном в Африке к югу от Сахары. Нацеливание на регуляцию развития паразита предлагает многообещающее решение для новых методов лечения.
"Исследование подчёркивает важность интеграции эпигенетики в изучение малярии. Дальнейшая работа будет сосредоточена на тестировании малых молекул, ингибирующих эпигенетический аппарат паразита, и изучении их эффективности на доклинических моделях", — сказал Маркус Мейснер из Мюнхенского университета, один из руководителей исследования.