Учёные нашли путь к лечению гепатита E, расшифровав его сложную структуру

Исследователи из Принстонского университета под руководством Александра Плосса разрешили спор о ключевом белке вируса гепатита E (Hep E). Это открытие может помочь в разработке методов лечения этого вируса, который представляет серьёзную угрозу для глобального общественного здравоохранения. Результаты опубликованы 28 февраля в журнале eLife.

Масштаб проблемы

Гепатит E — это малоизученный РНК-вирус, вызывающий около 3 миллионов симптоматических инфекций и примерно 70 000 смертей в год. Вирус часто передаётся через фекальное загрязнение воды, пищи или поверхностей. Особенно опасен он для беременных женщин, их нерождённых детей и людей с ослабленным иммунитетом. В настоящее время лицензированная вакцина существует только в Китае, а лекарств для лечения уже развившейся инфекции нет.

Загадка белка ORF1

Геном вируса Hep E очень мал (около 7200 нуклеотидов) и кодирует всего три белка. Самый крупный из них — ORF1 — является многофункциональным белком, отвечающим за копирование генетического материала вируса. Его структура и функция оставались плохо изученными из-за сложности и размера. В научном сообществе велись споры о функции одного из его регионов, который, как предполагалось, может быть протеазой (ферментом, разрезающим другие белки).

Новое открытие

Исследовательская группа Принстона во главе с Робертом ЛеДесмой обнаружила, что этот спорный регион ORF1 содержит уникальный мотив из восьми аминокислот цистеина. Эксперименты показали, что замена любого из шести центральных цистеинов делает белок неспособным поддерживать репликацию вируса.

Поиск в базах данных белков выявил, что укороченная версия этого мотива (шесть цистеинов) присутствует в белках, которые связывают ионы металлов (например, цинка или магния) для стабилизации своей трёхмерной формы. Используя алгоритм искусственного интеллекта AlphaFold, учёные предсказали, что этот регион ORF1 образует новую версию цинкового пальца — структуры, необходимой для связывания ионов металлов. Последующие эксперименты подтвердили, что способность связывать ион металла критически важна для функционирования ORF1 в процессе репликации вируса.

Выводы и перспективы

«Мы обнаружили, что ORF1 ведёт себя как молекулярный каркас; он связывается с ионами металлов внутри клетки, чтобы принять очень специфическую форму, которая позволяет ему правильно функционировать», — пояснил ЛеДесма.

Таким образом, данные свидетельствуют, что этот регион ORF1 не является протеазой, а выполняет структурную поддерживающую функцию для остальной части белка. Эта новая модель структуры и функции ORF1 открывает возможности для разработки новых терапевтических средств против этого малоизученного патогена.