Высокое разрешение структур GlyT2 указывает на неопиоидные варианты обезболивания
Глицин — главный тормозной нейромедиатор, снижающий нервную активность и помогающий регулировать болевые сигналы, моторный контроль и сенсорную обработку. Транспортер глицина 2 (GlyT2) — ключевой регулятор глицинергической нейропередачи, поскольку он удаляет глицин из синаптических щелей. Когда GlyT2 ингибируется, обратный захват глицина снижается, что позволяет уровню синаптического глицина повышаться и усиливает тормозную сигнализацию.
Из-за своей способности модулировать глицинергическую передачу GlyT2 является привлекательной терапевтической мишенью для нейропатической боли. Это особенно привлекательно, поскольку указывает на новые пути неопиоидного обезболивания.
Новые структурные данные о GlyT2
В новом исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences 25 ноября, исследователи под руководством профессора Чжао Яня из Института биофизики Китайской академии наук сообщили о высокоразрешающих крио-ЭМ структурах GlyT2 в трёх основных конформационных состояниях. Эти структуры проясняют молекулярные механизмы транспортера и дают критическое понимание того, как распознаются анальгетические соединения.
Исследователи идентифицировали ранее неизвестный третий сайт связывания натрия (Na3) на GlyT2. В то время как другие транспортеры нейромедиаторов используют два иона Na⁺ и один ион Cl⁻, дополнительный сайт связывания демонстрирует, что GlyT2 использует три иона Na⁺ и один ион Cl⁻ для транспорта одной молекулы глицина за цикл. Этот дополнительный ион натрия обеспечивает необходимую дополнительную энергию для транспорта глицина и предлагает новое понимание связывания субстрата, сопряжённого с Na⁺/Cl⁻, и конформационных изменений, поддерживая специализированную физиологическую функцию GlyT2.
Последствия для терапии боли и дизайна лекарств
Исследователи также обнаружили отличительный аллостерический связывающий карман, который вмещает липидные ингибиторы, такие как олеоил-D-лизин — производное эндогенного липида N-арахидонил глицина. Структурный и биохимический анализ выявил особенности, определяющие ингибирующую силу этого класса липидных молекул, что закладывает основу для рационального дизайна улучшенных липидных анальгетиков, нацеленных на GlyT2.
Кроме того, исследователи определили структуры GlyT2 в комплексе с несколькими низкомолекулярными ингибиторами, включая ALX1393, опирансерин и ORG25543. Эти структуры раскрывают различные механизмы конкурентного и аллостерического ингибирования и идентифицируют ключевые остатки, ответственные за селективность между GlyT1 и GlyT2.
В совокупности работа предоставляет всеобъемлющую структурную основу для транспорта глицина и распознавания ингибиторов. Обнаружив сайт Na3, охарактеризовав липидный аллостерический карман и выяснив разнообразные механизмы ингибирования, исследователи открыли новые пути для разработки более безопасных и эффективных неопиоидных методов лечения хронической боли.