Структура GlyT1 открывает новые перспективы для лечения психических расстройств
Глицин — это не только самая маленькая аминокислота, но и нейромедиатор в мозге. Повышение уровня глицина в синапсах рассматривается как потенциальный подход к лечению шизофрении. Для этого нужны ингибиторы белка-транспортера глицина 1 (GlyT1), который удаляет глицин из синаптической щели. Однако разработка таких лекарств была затруднена из-за отсутствия данных о трёхмерной структуре GlyT1.
Международная команда учёных из DANDRITE, F. Hoffmann-La Roche, EMBL Hamburg, Университета Цюриха, Орхусского университета и Linkster Therapeutics смогла преодолеть эту проблему.
Преодоление трудностей в изучении GlyT1
GlyT1 оказался крайне нестабильным белком. Для его стабилизации исследователи:
- Создали более стабильные варианты белка.
- Использовали химическое соединение от Roche, которое связывается с GlyT1 изнутри клетки.
- Спроектировали синтетическую мини-антитело (sybody), связывающее белок снаружи.
После тестирования 960 различных условий учёным удалось получить микрокристаллы GlyT1. Для их изучения использовалась мощная микрофокусированная рентгеновская установка P14 в EMBL Hamburg. Из-за малого размера и быстрого разрушения кристаллов под лучом данные пришлось собирать с сотен образцов. Специально разработанное программное обеспечение позволило объединить эти данные и получить структуру GlyT1 с разрешением 3.4 Å.
Чертеж для новых терапевтических средств
Анализ структуры показал неожиданный результат: в отличие от других транспортеров, ингибитор связывается с GlyT1 с внутренней стороны клеточной мембраны. Это означает, что потенциальный препарат должен сначала проникнуть внутрь нейрона.
Sybody, разработанное для исследования, связывается с ранее неизвестным сайтом на GlyT1 и блокирует его функцию. Эта структура теперь служит «чертежом» для разработки новых ингибиторов GlyT1 — как органических молекул, так и антител. Полученные знания могут быть применены и для создания лекарств, нацеленных на другие мембранные транспортные белки.