Биологи обнаружили новый сайт связывания лекарства в субъединице NMDA-рецептора

Структурные биологи из Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор получили точную молекулярную карту сайта связывания для аллостерического ингибитора в подтипе NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептора, который обычно экспрессируется в клетках мозга.

Этот вновь обнаруженный сайт связывания — «док-порт» внутри рецептора — важен, так как является потенциальной мишенью для лекарств, способных модулировать NMDA-рецепторы. Дисфункции этих рецепторов связаны с депрессией, шизофренией, болезнями Паркинсона и Альцгеймера, а также с повреждениями мозга после инсульта.

Аллостерические сайты в нейротрансмиттерах отличаются от их «первичных» или активных сайтов связывания. Полученная молекулярная карта позволит ученым разрабатывать высокоспецифичные соединения, нацеленные именно на аллостерический сайт, тем самым минимизируя «внецелевые эффекты», которые вызывают нежелательные побочные действия лекарств.

В исследовании под руководством доцента CSHL Хиро Фурукавы, опубликованном 15 июня в журнале Nature, показано, что интересующий аллостерический сайт находится в области NMDA-рецепторов, называемой амино-терминальным доменом. Ранее был идентифицирован класс аллостерических ингибиторов для NMDA-рецепторов — фенилэтаноламины. Известно, что одно из таких соединений, ифенпродил, специфично связывается с подтипом GluN1/GluN2B NMDA-рецептора, но не с другими подтипами. Нейропротекторные свойства фенилэтаноламинов вдохновили ученых на их применение для лечения неврологических заболеваний. Некоторые из них сейчас проходят клинические испытания для терапии депрессии, боли, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Детальный план аллостерического сайта, где фенилэтаноламины связываются с рецептором, облегчит рациональный дизайн улучшенных соединений. В работе, опубликованной 15 июня, группа Фурукавы определила точный сайт связывания фенилэтаноламина в амино-терминальном домене рецепторов GluN1/GluN2B. Результаты были получены с помощью биохимии и рентгеновской кристаллографии — метода, при котором кристаллическую форму изучаемой молекулы облучают пучком рентгеновских лучей высокой энергии, что позволяет детально выявить её особенности. Это позволило команде продемонстрировать, что фенилэтаноламин распознается на границе раздела субъединиц GluN1 и GluN2B рецептора, а не на ранее предсказанном сайте внутри GluN2B.

«До этого исследования у нас не было достаточно точной карты субъединиц NMDA-рецептора, чтобы облегчить разработку более эффективных соединений, способных стыковаться с аллостерическим сайтом. Наши результаты должны направить разработку лекарств в правильное русло. Теперь мы с оптимизмом смотрим на то, что область исследований сможет определить оптимальные способы воздействия на NMDA-рецепторы в терапевтических целях», — говорит Фурукава.