Голодание вызывает перестройку клеток
При прекращении поступления питательных веществ из пищи клетки организма сжигают жировые запасы. Команда под руководством профессора Фолькера Хауке и доктора Вонюля Чжана из Института молекулярной фармакологии им. Лейбница (FMP) обнаружила ранее неизвестный механизм запуска этой "реакции на голод" и то, что может её ингибировать. Результаты опубликованы в журнале Science.
Исследователи из FMP получили новые данные об этом фундаментальном механизме в человеческих клетках, изучая редкое генетическое заболевание мышц — X-сцепленную центроядерную миопатию (XLCNM). Болезнь, обычно поражающая мальчиков, вызвана дефектным геном на X-хромосоме, что приводит к нарушению развития скелетных мышц.
Этот генетический дефект затрагивает липидную фосфатазу MTM1. Этот фермент контролирует оборот сигнального липида на эндосомах — везикулоподобных структурах, участвующих в сортировке рецепторов питательных веществ.
Изучая структуру мутантных мышечных клеток пациентов, исследователи обнаружили изменения в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) — мембранной сети, пронизывающей всю клетку. В здоровых клетках ЭР образует крупную взаимосвязанную сеть "уплощенных" мембранных мешков около ядра и узких трубочек на периферии. В больных клетках равновесие смещено в сторону трубочек, а мембранные мешки выглядят перфорированными.
Очень похожее накопление узких ЭР-трубочек и перфорированных мембранных мешков учёные обнаружили в голодающих клетках, в которых MTM1 была генетически инактивирована.
"Мышечная ткань высокочувствительна к голоду; её энергетические резервы быстро истощаются. Поэтому мы начали подозревать, что дефект в клетках пациентов с XLCNM может быть связан с неправильной реакцией на голод", — сообщил Фолькер Хауке.
При голодании клеток возникает дефицит аминокислот. В результате, как обнаружили исследователи, в здоровых клетках меняется форма ЭР — периферические узкие трубочки регрессируют и преобразуются в плоские мембранные мешки. Эта изменённая структура ЭР позволяет митохондриям — сферическим органеллам, снабжающим клетку энергией (АТФ) и контактирующим с ЭР, — сливаться вместе.
"Такие сильно увеличенные 'гигантские митохондрии' гораздо лучше способны метаболизировать жиры", — объяснил ведущий автор исследования доктор Вонюль Чжан.
Однако в клетках с дефицитом MTM1 жиры не могут эффективно транспортироваться или сжигаться. Ключевую роль в этом процессе играет контролируемый MTM1 эндосом. В здоровых клетках голодание уменьшает точки контакта между эндосомами и ЭР, что позволяет последнему изменить форму. В клетках пациентов с XLCNM сокращения контактных сайтов не происходит: эндосома оказывает "силу натяжения" на ЭР, вызывая стабилизацию периферических трубочек и перфорацию мембранных мешков.
Поскольку периферические ЭР-трубочки ответственны за деление митохондрий, в отсутствие MTM1 митохондрии остаются мелкими. В такой форме они гораздо менее способны сжигать запасные жиры, что приводит к серьёзному дефициту энергии в клетке.
"Мы обнаружили совершенно новый механизм того, как различные компартменты в клетке взаимодействуют друг с другом, чтобы клеточный метаболизм адаптировался в ответ на поступление пищи", — сказал Фолькер Хауке. В свете этого, настоящее исследование показывает, что голодание абсолютно вредно для мышечных клеток пациентов с XLCNM. Им необходим постоянный приём пищи, чтобы предотвратить распад мышечных белков на аминокислоты.
Исследователи FMP смогли показать во втором исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, что дефекты, вызванные потерей липидной фосфатазы MTM1, можно исправить, инактивируя "противоположный" фермент — липидную киназу PI3KC2B. Покажет ли время, сработает ли это у пациентов с XLCNM.
Команда под руководством Фолькера Хауке в настоящее время работает над поиском подходящего ингибитора, который может подавлять активность PI3KC2B. Они уже продемонстрировали на клеточной культуре, что это возможно в принципе.