Расшифрованы секреты биосинтеза: как грибы производят биологически активные соединения

Биоинженеры из Университета штата Юта успешно расшифровали и перепрограммировали биосинтетический механизм, который производит различные природные соединения, обнаруженные в грибах.

Грибы и бактерии производят целый ряд биологически активных природных продуктов, обладающих противораковыми, противомикробными, гербицидными, инсектицидными и антихолестериновыми свойствами.

Эти полезные молекулы, известные как неррибосомные пептиды, образуются группой ферментов — неррибосомными пептидными синтетазами (NRPSs), которые собирают разнообразные природные продукты, включая пенициллин (антибактериальный), боверицин (противораковый) и ванкомицин (антибактериальный). В то время как бактериальные NRPS хорошо изучены, грибные версии этих процессов только сейчас становятся понятными.

Доктор Цзисюнь Чжань, профессор биологической инженерии, изучает каталитический синтез природных продуктов у бактерий и грибов. Его команда воспроизвела многие биологически активные соединения в генетически модифицированных микроорганизмах. Совсем недавно команда осуществила биосинтез боверицина и бассианолида — природных соединений, изначально продуцируемых грибом Beauveria bassiana, которые, как известно, обладают множеством полезных эффектов.

Результаты исследования, опубликованные 23 мая в Nature Communications, впервые описывают разницу между бактериальными и грибными итеративными механизмами NRPS. По словам Чжаня, более четкое понимание процессов NRPS может привести к прогрессу в синтезе существующих и новых соединений для разработки лекарств.

Целью исследования было понять, как грибные итеративные NRPS точно и многократно используют свои каталитические модули для создания этих различных соединений. Ученые изучали синтетазы, которые собирают боверицин и бассианолид, чтобы понять, как они собираются и как запрограммированы NRPS для контроля длины молекулы и других факторов.

NRPS — это модульные ферменты, содержащие серию небольших каталитических единиц, называемых доменами. Команда Чжаня изучила два грибных NRPS из B. bassiana, ответственных за синтез двух соединений.

Исследователи успешно разрезали крупные ферменты на функциональные фрагменты и восстановили их активность в пекарских дрожжах. С помощью комбинации методов — расщепления ферментов, замены доменов, сайт-направленного мутагенеза и ферментативных реакций in vitro — команда раскрыла стратегию удлинения цепи и контроля длины у грибных NRPS.