Связывание холестерина посылает сигналы дальнего действия в белках
Для клеточных процессов важен здоровый уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Они транспортируют холестериновые эфиры в клетку, где в лизосомах эфиры расщепляются на свободный холестерин. Баланс холестерина (гомеостаз) поддерживается в лизосомах.
Белок NPC1 в лизосомальной мембране играет ключевую роль в транспорте холестерина. Он имеет стерол-чувствительный домен (SSD) в мембране и N-концевой домен (NTD) внутри лизосомы. Считается, что SSD регулирует активность NPC1, связывая холестерин.
Серьезные заболевания из-за нарушенного транспорта холестерина
Известно, что специфическая генетическая модификация белка NPC1 приводит к накоплению холестериновых эфиров в лизосомах, а не к их расщеплению. Это вызывает болезнь Ниманна-Пика типа C, поражающую печень и селезенку и ведущую к неврологическим повреждениям.
Исследовательская группа под руководством Химаншу Кханделии из Университета Южной Дании изучила эти процессы с помощью симуляций на суперкомпьютере "Piz Daint". Они обнаружили, что без холестерина в SSD происходят центральные эффекты на NTD белка NPC1, который находится на расстоянии восьми нанометров.
Атомистические симуляции показали:
- Без связывания холестерина с SSD люминальная область белка NPC1 становится высокоподвижной.
- Это заставляет NTD смещаться латерально и изгибаться к мембране, теряя контакт с люминальной областью.
- Исследователи предполагают, что область NTD пытается дотянуться до свободного холестерина другого белка (NPC2), изгибаясь.
Кханделия подчеркивает, что в симуляциях необычно наблюдать такие молекулярные процессы дальнего действия.
Связывание холестерина как регулятор
Согласно исследованию, опубликованному в PLoS Computational Biology, результаты симуляций позволяют предположить, что холестерин, связанный с SSD, действует как конформационный тормоз, предотвращая изменение пространственного расположения белка.
При связывании холестерина NTD принимает вертикальное положение. Это позволяет холестерину пройти через "белковый туннель" к мембране, откуда он может транспортироваться в другие клеточные компартменты.
Хотя симуляция проводилась в идеализированных условиях, исследователи полагают, что она дает базовое понимание функционирования белка NPC1.
"Это может привести к лучшему медикаментозному лечению болезни Ниманна-Пика в будущем", — отмечает Кханделия.