Как неудачный эксперимент показал ошибочность представлений о поведении хромосом

Сложные процессы регуляции генов часто остаются загадкой. Экспрессия генов — их активность во времени, пространстве и по уровню — лежит в основе всей биологии, но до сих пор плохо изучена.

Недавняя статья нашей исследовательской группы порождает столько же вопросов, сколько и ответов, но проливает свет на возможные механизмы, лежащие в основе сложности работы генов. Примечательно, что это опубликованное исследование вряд ли могло бы существовать в рамках обычных подходов к финансированию науки.

Сложность и генетическая регуляция

Биологическая сложность живого мира определяется регуляцией и специфичностью.

По сути, каждая клетка многоклеточного организма содержит один и тот же набор генов — геном. Уникальность клеток — например, отличие клетки кожи от мышечной клетки — определяется тем, какие именно гены в них включены или выключены. Этот процесс регуляции невероятно специфичен, но при этом запутан и следует чрезвычайно сложным правилам.

Детали регуляции генной активности остаются одной из главных загадок современной биологии.

В нашей работе мы исследуем, как хромосомы физически взаимодействуют и обмениваются информацией, как этот обмен существенно меняет экспрессию генов и как эти изменения сильно варьируют у разных особей. Все три аспекта объясняют часть сложности в экспрессии генов, но все три в значительной степени игнорировались в традиционных моделях генетической регуляции.

Генетиков учили, что хромосомы независимы, не влияют на экспрессию друг друга и что экспрессия генов сходна у разных особей. Однако это не так.

Коммуникация хромосом

В процессе, называемом трансвекцией, пары хромосом физически связываются, что изменяет экспрессию содержащихся в них генов. Мы изучали это явление на плодовых мушках, используя необычную генетическую ситуацию, созданную путём спаривания хромосом с небольшими делециями, инактивирующими ген, с нормальными функциональными хромосомами.

Другие лаборатории показали, что спаривание хромосом — часть нормальной регуляции генов и развития. Но ошибки спаривания, подобные тем, что были в нашем исследовании, действительно происходят и приводят, по крайней мере, к одному типу рака у человека.

Трансвекция — широко распространённый процесс и яркий пример скрытой сложности регуляции генов.

Это также пример исследования, которое мы бы не стали проводить, если бы не необычное руководство и наставничество, которые Томас Мерритт, соавтор этой статьи, получил перед открытием собственной лаборатории.

Наш проект по трансвекции начался с неудачного эксперимента, когда Мерритт работал в лаборатории эволюционного генетика Уолта Ианса в Университете Стоуни-Брук. В рамках исследования метаболических взаимодействий у мух Мерритт отредактировал ген, чтобы получить определённый уровень активности белка. Хотя редактирование сработало, уровни белка и генной активности оказались намного выше ожидаемых. Эксперимент провалился.

К счастью, Ианс прямо наставлял своих подопечных обращать внимание на неожиданное, включая неудачные эксперименты, и использовать их как возможность подвергнуть сомнению устоявшиеся представления.

Два десятилетия спустя, работая с другими учёными, мы всё ещё находим новые сложности в генетике.

Неудачные эксперименты и научные допущения

Тот первоначальный эксперимент провалился — но по очень интересной причине. Он, и последующие исследования, показали, что то, что генетики обычно считают «независимыми» хромосомами, на самом деле взаимодействуют друг с другом через прямые физические связи.

Этот неудачный эксперимент открыл мир сложного регуляторного контроля. Оказывается, у генов не только невероятно сложные переключатели вкл/выкл, но иногда эти переключатели работают между хромосомами.

При правильном подходе такие неожиданные неудачи в лаборатории заставляют нас подвергать сомнению допущения, которые привели к неожиданному результату. В данном случае провал заставил нас пересмотреть идею независимости хромосом.

Наши дальнейшие исследования показали, что этот генетический «диалог» динамичен, меняется в ответ на среду и различается у разных особей.

Индивидуальная вариация

Динамическая регуляция генов и индивидуальная вариация, лежащие в основе многоклеточности, также играют центральную роль в заболеваниях и индивидуальных особенностях. Например, почему одни люди реагируют на лечение рака, а другие нет, или почему одни заболевают раком, а другие — нет?

Более глубокое понимание индивидуальной вариативности — одно из главных достижений нашей работы. Знание того, что степень коммуникации между хромосомами существенно различается у разных особей, и наша работа начинают проливать свет на гены и механизмы, лежащие в основе этой вариативности.

Это важные шаги к более полному пониманию регуляции генов и её нарушений, ведущих к таким заболеваниям, как рак.

Динамичная наука

Наука движется вперёд, когда учёные расширяют границы и исследуют новое, а не когда они повторяют старое или робко продвигаются вперёд. Слишком часто мы пытаемся избежать или предотвратить неудачу. Финансирующие организации также могут неохотно поддерживать проекты, которые считаются рискованными.

Науке нужна культура, поощряющая риск и исследование неожиданного.

И хотя мы обращаемся к науке для решения возникающих кризисов, мы не поддерживаем необходимое научное развитие. Вспомните всё более частые климатические катастрофы, проблемы с обеспечением продовольствием растущего населения планеты, продолжающуюся глобальную пандемию и рак.

Все эти проблемы потребуют новых решений и динамичных подходов, которые должны признавать и поддерживать научные фонды.

Прорывы в понимании требуют динамичной науки и учёных, которым дают поддержку для исследований, постановки необычных вопросов и, иногда, неудач в лаборатории. Иногда самый важный результат эксперимента — это вопросы, которые он заставляет нас задать.