Фазовое разделение обнаружено в иммунном ответе внутри клеток

Белковые комплексы, играющие критическую роль в запуске иммунного ответа, собираются в каплях, которые формируются внутри жидкой среды клеток, подобно каплям масла в воде. К такому выводу пришли учёные из UT Southwestern. Результаты, опубликованные в Molecular Cell, могут привести к новым методам регуляции иммунитета у людей с гиперактивным или недостаточным иммунным ответом.

"Эти капли функционируют как микрореакторы, концентрирующие внутри белки и их субстраты. Это как создание компартментов без необходимости в окружающих их мембранах", — пояснил руководитель исследования Чжицзянь "Джеймс" Чен, профессор молекулярной биологии.

Более двух десятилетий назад лаборатория Чена обнаружила, что белок убиквитин собирается в цепи внутри клеток при воздействии воспалительных молекул, таких как интерлейкин-1β (IL-1β) или фактор некроза опухоли α (TNFα). Было показано, что эти цепи ключевым образом способствуют иммунному ответу и могут активировать группу белков, известную как комплекс IκB (IKK), который включает компонент NEMO. Этот комплекс, в свою очередь, запускает перемещение белка NF-κB в ядро для активации сотен иммунно-связанных генов. Однако механизм сборки полиубиквитиновых цепей, NEMO и IKK оставался неясным.

Чтобы ответить на этот вопрос, команда смешала убиквитин и NEMO в пробирках с белком TRAF6, который способствует сборке убиквитина в цепи. Они наблюдали, как NEMO и полиубиквитиновые цепи собирались в жидкие капли, отделённые от жидкой среды в пробирках. Эксперименты на человеческих клетках показали, что NEMO и полиубиквитиновые цепи демонстрируют такое же поведение "фазового разделения" после воздействия на клетки IL-1β или TNFα. Когда IKK попадал в эти капли, он активировался и запускал перемещение NF-κB в ядро. Чем длиннее были полиубиквитиновые цепи, тем крупнее были формируемые с NEMO капли и тем сильнее был запускаемый иммунный ответ.

Команда также изучила этот процесс с использованием мутированного NEMO, ассоциированного с редким заболеванием — синдромом дефицита NEMO, который сильно подавляет иммунный ответ на бактериальные инфекции. NEMO с такими мутациями не мог эффективно конденсироваться в капли с полиубиквитиновыми цепями, что блокировало каскад событий, запускающий иммунный ответ.

Более глубокое понимание этого явления жидкого фазового разделения может в перспективе привести к методам лечения синдрома дефицита NEMO и способам коррекции гиперактивного или недостаточного иммунитета, лежащих в основе аутоиммунных заболеваний и повышенной восприимчивости к инфекциям соответственно.