Выявлен молекулярный механизм блокировки мембранных рецепторов, участвующих в иммунном ответе

Почти 70% разрабатываемых сегодня лекарств нацелены на мембранные рецепторы. Эти рецепторы, расположенные снаружи клетки, играют решающую роль в передаче информации внутрь клетки. Чтобы продвинуться в создании более специфичных и эффективных препаратов, необходимо расшифровать молекулярный механизм, регулирующий их активность. Исследование с участием икербаскского учёного из Института биофизики (UPV/EHU-CSIC) Ксавьера Контрераса позволило сделать новый шаг вперёд, раскрыв, как рецепторы взаимодействуют с липидными нанодоменами мембраны. Работа опубликована в престижном журнале Cell.

В основу исследования легли истории болезни 11 детей, у всех которых было заболевание из-за инфекций, вызванных микобактериями. У всех обнаружили один и тот же фенотип с одной и той же мутацией, локализованной в рецепторе интерферона-гамма (IFNGR). Группа начала изучать, что вызывает эту дисфункцию.

Клеточную мембрану можно сравнить с океаном, состоящим в основном из липидов и белков, в котором есть «острова» из специфических липидов, таких как холестерин и сфинголипиды. Мембранные белки располагаются на этих «островах» и могут выполнять свою функцию только в этих нанодоменах.

Рецептор IFNGR — один из таких мембранных белков. Он активирует гены, участвующие в огромном разнообразии клеточных процессов, включая защиту от патогенов и рака. Команда обнаружила, что простая мутация в цепи из 337 аминокислот, из которой он состоит, позволяет присоединить молекулу сахара. Этот сахар распознаётся белком из семейства внеклеточных белков, известных как галектины. Когда этот белок присоединяется к рецептору, рецептор выводится из своего нанодомена и захватывается актиновыми филаментами, формирующими цитоскелет клетки. Оказавшись вне своего нанодомена, рецептор блокируется и больше не может передавать сигнал.

«Исследование предоставляет прямые доказательства фундаментальной роли, которую определённые липидные нанодомены играют в активации и регуляции клеточной сигнализации, опосредованной рецептором IFNGR. Более того, результаты этой работы подчёркивают необходимость изучения взаимодействия между галектинами и высокогликозилированными мембранными рецепторами и его связи с различными врождёнными заболеваниями», — отметил Ксавьер Контрерас. Исследование также предлагает возможные терапевтические мишени для лечения пациентов — носителей мутации рецептора IFNGR.