Модифицированные ингибиторы показали перспективность против коронавирусов, воздействуя на важный домен белка Mac1

Исследование, опубликованное в mBio, описывает уязвимость коронавирусов для ингибиторов небольшого белкового домена под названием Mac1, или "макродомен", который присутствует во всех коронавирусах, включая SARS-CoV-2 и MERS-CoV.

Результаты указывают на потенциальные противовирусные терапии для борьбы с будущими пандемиями коронавирусов и подтверждают важность Mac1 для жизнеспособности вируса.

Ключевой белок и разработка ингибиторов

"Макродомен критически важен для способности вируса вызывать заболевание", — заявил ведущий исследователь Энтони Фер. Ранее не существовало проверенных соединений, способных нацеливаться на этот ген и влиять на вирус в культуре клеток.

В новой работе лаборатория Фера сообщает о разработке молекул, которые связываются с белком Mac1 и ингибируют репликацию коронавируса в культурах клеток, полученных из тканей легких мышей и человека.

Преодоление барьера: от "in vitro" к "in vivo"

Ключевым открытием стал ведущий соединение "4B". Оно хорошо связывалось с Mac1 и имело низкий показатель IC₅₀ (количество препарата, необходимое для снижения вирусной активности наполовину). Однако в первых противовирусных тестах оно не работало, так как, вероятно, не могло проникнуть через клеточную мембрану из-за кислотной группы.

Решение заключалось в модификации соединения: "Мы преобразовали кислоту в сложный эфир... Как только мы это сделали, мы начали наблюдать устойчивую противовирусную активность". Это позволило молекуле стать проницаемой для клеток и функциональной в культуре клеток против реального вируса.

Устойчивость и перспективы

Хотя коронавирусы могут развивать устойчивость к экспериментальным ингибиторам, это происходит с "платой за приспособленность" — устойчивые поколения ослаблены и плохо выживают у мышей. Этот механизм предполагает, что такие ингибиторы могут сделать коронавирус безвредным.

Для дальнейшего развития в противовирусный препарат необходима работа по повышению эффективности и стабильности молекул для тестирования на животных моделях. Исследовательская программа COBRE в KU предоставляет ключевую инфраструктуру (например, лабораторию высокопроизводительного скрининга) для быстрого реагирования на будущие вспышки и поиска новых ингибиторов.