Как растение кава производит обезболивающие и противотревожные молекулы

Кава (Piper methysticum) — растение, произрастающее на полинезийских островах, которое на протяжении тысячелетий используется в успокаивающем напитке с тем же названием в религиозных и культурных ритуалах. В последние десятилетия интерес к каве за пределами островов растет из-за ее обезболивающих и противотревожных свойств. Молекулы лекарственного интереса в каве — кавалактоны — действуют на центральную нервную систему механизмами, отличными от опиоидов и бензодиазепинов, и, по-видимому, не вызывают привыкания.

Однако существуют препятствия для разработки терапий на основе кавалактонов: каву сложно культивировать, особенно вне тропиков. Она достигает зрелости за годы и, как одомашненный вид, не дающий семян, размножается только черенками. Это затрудняет получение больших количеств кавалактонов для исследований.

Исследование лаборатории Цзин-Кэ Вэна из Института Уайтхеда, опубликованное в Nature Plants 22 июля, предлагает решение этой проблемы, а также возможность создания новых вариантов кавалактонов.

Биосинтетический путь кавалактонов

Поскольку сложные метаболиты, такие как кавалактоны, создаются в серии шагов с помощью ферментов, исследователям нужно было идентифицировать полный путь их синтеза в растении. Геном кавы огромен (130 хромосом), поэтому они использовали другие методы, включая секвенирование РНК растения.

Ученые начали с гипотезы, что один из ферментов должен быть родственен халконсинтазе (CHS), участвующей в синтезе халконов, чей структурный остов похож на кавалактоны. Они обнаружили две синтазы (PmSPS1 и PmSPS2), эволюционировавшие от более древнего гена CHS, которые формируют основной остов молекул кавалактонов.

Затем, методом проб и ошибок, были найдены гены, кодирующие ряд "подгоняющих" ферментов, которые модифицируют этот остов, создавая различные специфичные кавалактоны. Исследователи клонировали соответствующие гены и подтвердили, что кодируемые ими ферменты производят ожидаемые молекулы. Команда также идентифицировала ключевые ферменты в пути биосинтеза флавокаваинов — молекул в каве, структурно родственных кавалактонам и обладающих, как показали исследования, противораковыми свойствами.

Микробные биофабрики

Получив гены кавалактонов, исследователи вставили их в бактерии и дрожжи, чтобы начать производство молекул. Эта модель микробной биофабрики доказала свою состоятельность, показав, что использование микробов может стать более эффективным и масштабируемым способом производства кавалактонов.

Модель также позволяет производить новые, не встречающиеся в природе молекулы, путем комбинирования генов кавы с другими генами, чтобы микробы производили модифицированные кавалактоны. Это может позволить оптимизировать молекулы для эффективности и безопасности в качестве терапевтических средств.

"Наша модель устраняет несколько узких мест в разработке лекарств из растений, увеличивая доступ к природным лекарственным молекулам и позволяя создавать новые молекулы", — говорит Цзин-Кэ Вэн.

Кава — лишь одно из многих растений в мире, содержащих уникальные молекулы, которые могут иметь большую лекарственную ценность. Исследователи надеются, что их модель — сочетание открытия лекарств из растений традиционной медицины, геномики, синтетической биологии и микробного массового производства — поможет лучше использовать огромное разнообразие химии растений во всем мире.