Учёные определили клеточный «код смерти»

Клетки обычно умирают тихо или «со взрывом». Учёные из Медицинской школы Стэнфордского университета определили молекулярный «код», который запускает более разрушительный вариант клеточной смерти — некроптоз.

Некроптоз — это форма клеточного самоубийства, которая обычно происходит в ответ на инфекцию. «Это как если бы клетка жертвовала собой ради команды, выпуская сигналы опасности для соседних клеток», — пояснил доцент Ян Карретт (Jan Carette, Ph.D.). Однако этот процесс также способствует аутоиммунным заболеваниям и распространению рака.

В новом исследовании, опубликованном 7 июня в Molecular Cell, учёные обнаружили последний, ключевой шаг некроптоза, который назвали «кодом смерти». Старший автор — Ян Карретт, ведущий автор — постдок Коул Дави (Cole Dovey, Ph.D.).

Молекулярный детонатор

Когда клетка готовится к некроптозу, каскад молекулярных сигналов активирует «белок-палач» MLKL. Оказалось, что для его окончательной активации необходима молекула инозитолгексакисфосфат (IP6), относящаяся к группе инозитолфосфатов.

«Мы не знали, что белку-убийце нужен код. Он удерживается кодом и высвобождается кодом», — сказал Коул Дави. Только когда IP6 связывается с MLKL, белок собирается в функциональный комплекс, способный продырявить мембрану клетки и вызвать её взрыв. Без IP6 MLKL остаётся безвредным.

Поиск ключевого гена

Чтобы понять механизм некроптоза, учёные провели полногеномный скрининг, систематически проверяя функцию каждого гена на заключительном этапе пути. Это позволило выявить ключевую роль IP6.

Скрининг показал высокую специфичность связывания: только IP6, а не другие похожие молекулы (например, IP3), мог активировать MLKL.

Перспективы для терапии

Это открытие открывает путь к новым методам лечения заболеваний, связанных с некроптозом, таких как воспалительные заболевания кишечника и рассеянный склероз. Идея заключается в том, чтобы заблокировать связывание IP6 с MLKL в тех случаях, когда некроптоз происходит ошибочно и вредит организму.

«С точки зрения разработки лекарств, инозитолфосфатами немного пренебрегали, и мы очень рады возможности изучить эти малые молекулы в терапевтических целях», — сказал Ян Карретт. Сейчас учёные детально изучают структуру комплекса IP6-MLKL, чтобы понять, как именно запускается клеточная смерть.