Ученые управляют миграцией клеток через сигнальные молекулы

Исследователи из Университета Джонса Хопкинса обнаружили у амеб механизм, который быстро меняет способ миграции клеток, перестраивая их чувствительность к внутренним сигнальным событиям, управляющим движением. Результаты, опубликованные 28 марта в Nature Cell Biology, показывают, что миграционное поведение клеток может быть менее «запрограммированным», чем считалось ранее. Это открывает перспективы для управления некоторыми смертоносными формами клеточной миграции, включая метастазирование рака.

«В разных тканях организма клетки используют разные способы миграции, основанные на их генетическом профиле и окружении, — говорит ведущий автор исследования Ючуань Мяо. — Это повышает их эффективность для выполнения конкретных задач». Например, лейкоциты ритмично образуют мелкие выступы, чтобы протиснуться через сосуды, а клетки кожи «скользят», как движущиеся «веера», чтобы закрыть раны.

С другой стороны, неконтролируемая миграция клеток способствует развитию таких болезней, как рак и атеросклероз. Метастазирование — основная причина смерти онкологических пациентов, а нарушение миграции лейкоцитов ведет к атеросклерозу и воспалительным заболеваниям, например, артриту, который затрагивает 54 млн американцев и обходится более чем в $125 млрд ежегодно.

Поскольку клетки мигрируют по-разному, многие существующие препараты для предотвращения миграции работают узко и малоэффективны. Это стимулирует поиск новых стратегий управления «переключателями» миграции, отмечает старший автор Питер Девреотес.

«Люди считали, что тип клетки определяет её внешний вид и способ миграции. Наша работа показывает, что мы можем изменить режим миграции клетки за считанные минуты», — добавляет Девреотес.

В новом исследовании команда сосредоточилась на том, как химические сигнальные молекулы активируют моторный аппарат для образования выступов — клеточных «ножек», первого шага в миграции. Для этого они создали штамм амебы Dictyostelium discoideum, которая двигается подобно лейкоцитам. Генно-модифицированные амебы реагировали на химическое вещество рапамицин быстрым перемещением фермента Inp54p к поверхности клетки, где он нарушал сигнальную сеть. Клетки также содержали флуоресцентные белки-«маркеры», показывающие, когда и где работают сигнальные молекулы.

Эксперименты показали, что модифицированные клетки меняли миграционное поведение в течение минут после рекрутирования Inp54p.

• Некоторые клетки, названные «осцилляторами», сначала образовывали выступы по всему периметру, а затем резко их втягивали, двигаясь короткими рывками перед повторением цикла. Флуоресцентные маркеры показали, что эти циклы соответствуют чередованию полной активации и инактивации, в отличие от небольших всплесков активности у нормальных клеток.
• Другие клетки начинали скользить как «веера», с широкой зоной выступов, отмеченной устойчивой сигнальной активностью.

Девреотес описывает сигнальное поведение на поверхности клетки как серию волн активированных сигнальных молекул, которые включают моторный аппарат по мере распространения. В нормальном состоянии клетки спонтанно инициировали сигнальные события, формируя короткоживущие волны, создававшие небольшие выступы.

В отличие от них, у осцилляторов были более быстрые сигнальные волны, достигавшие всей границы клетки и генерировавшие выступы перед затуханием. «Веера» также демонстрировали расширенные волны, которые постоянно активировали передний край клетки, не достигая задней части, что приводило к широким, устойчивым выступам.

Ученые утверждают, что наблюдаемые изменения движения клеток были результатом снижения порогового уровня сигнальной активности, необходимого для формирования волны. Клетки с более низким порогом чаще генерируют волны, и, будучи инициированными, сигналы активации распространяются дальше на каждом шаге.

По словам Девреотеса, результаты экспериментов команды, по-видимому, являются первым прямым доказательством того, что волны сигнальных молекул управляют миграционным поведением. Ранее его лаборатория показала связь между сигнализацией и миграцией, но не изучала конкретно волны.

В дальнейших экспериментах команда обнаружила, что может рекрутировать разные белки для изменения подвижности клеток. Это говорит о том, что изменение порога — общее свойство клеток, способное менять поведение независимо от способа миграции. Им также удалось восстановить нормальную подвижность у «вееров» и осцилляторов, блокируя различные сигнальные активности, что указывает на новые мишени для препаратов, предназначенных для контроля миграции.

Девреотес отмечает, что процессы в амебе могут не иметь точного аналога в человеческой клетке, но исследования в его лаборатории предполагают, что аналогичный волновой сигнальный механизм работает и в клетках человека.

«Теперь мы знаем, что можем изменить поведение сигнальных волн, чтобы контролировать типы выступов, которые образуют клетки, — резюмирует Мяо. — Когда у клеток разные выступы, у них разные режимы миграции. Когда мы поймем ключевые различия между этими режимами, у нас появятся более эффективные способы контролировать их при заболеваниях».