Учёные нашли ключевой регулятор клеточной «антенны»
Молекулярные биологи из Детской исследовательской больницы Св. Иуды идентифицировали фермент, который активирует и «суперзаряжает» клеточный механизм, контролирующий специализацию клеток в организме.
Сбой в работе этого механизма, названного путём Sonic Hedgehog, вызывает различные нарушения развития и раковые заболевания, включая детскую медуллобластому и базальноклеточную карциному. Исследователи полагают, что их фундаментальное открытие открывает новое направление для разработки лекарств против таких расстройств.
Исследование под руководством Стэйси Огден, доктора философии, было опубликовано 6 июня в журнале Cell Reports.
Учёные пытались понять, как главный активатор пути Sonic Hedgehog, белок Smoothened, попадает в антенноподобную клеточную структуру — первичный цилий, где взаимодействует с другими компонентами сигнального пути.
Каждая клетка тела имеет первичный цилий, который содержит целый «завод» молекулярных машин для преобразования внешних стимулов (механических или химических, например, гормонов) в клеточные ответы. В норме Smoothened не допускается в цилий, что держит путь Sonic Hedgehog под контролем.
В экспериментах на клеточных культурах исследователи обнаружили, что фермент фосфолипаза A2 запускает механизм, открывающий путь для перемещения Smoothened в цилий. Более того, фосфолипаза вызывает усиление, которое «суперзаряжает» сигнализацию Smoothened.
«Мы открыли новый уровень регуляции транспорта Smoothened. Это очень "горячая" область исследований, потому что транспорт Smoothened, по-видимому, является ключевой контрольной точкой для сигнальной активности. Если изменить транспорт Smoothened, можно легко настроить амплитуду сигналинга Sonic Hedgehog», — сказала Огден.
Это открытие имеет потенциальную клиническую важность, поскольку снижение активности пути Sonic Hedgehog часто наблюдается при генетических нарушениях функции первичных цилий. К ним относятся синдром Жубера, синдром Барде-Бидля, синдром Эллиса-ван Кревельда и поликистоз почек — одно из самых распространённых генетических заболеваний в США, которым страдают более 600 000 человек. Лучшее понимание регуляции пути Sonic Hedgehog может привести к более эффективной терапии.
С другой стороны, гиперактивация пути Sonic Hedgehog является причиной около 30% случаев детской медуллобластомы — самой распространённой злокачественной опухоли мозга у детей (около 20% всех детских опухолей мозга). Существующие методы лечения (хирургия, облучение, химиотерапия) имеют тяжёлые побочные эффекты, поэтому необходимы более точные лекарства.
«Один из препаратов для лечения медуллобластомы — ингибитор Smoothened. Но опухолевые клетки часто становятся устойчивыми к нему из-за мутаций в Smoothened. Мы хотим выяснить, могут ли ингибиторы фосфолипазы A2 снизить активность Sonic Hedgehog в случаях, когда Smoothened становится нечувствительным к таргетным ингибиторам», — отметила Огден.
У взрослых гиперактивация пути Hedgehog также вызывает базальноклеточную карциному — самый распространённый рак кожи. Кроме того, активация этого пути может ускорять рост других типов опухолей, влияя на окружающую ткань (строму) и создавая среду, более благоприятную для роста.
«Таким образом, ингибиторы пути Hedgehog могут быть полезны в комбинированной терапии с другими традиционными химиотерапевтическими средствами для других типов солидных опухолей», — добавила Огден.
В дальнейших исследованиях Огден и её коллеги продолжают изучать регуляцию Smoothened и исследуют препараты, влияющие на его активность.