Криоэлектронная микроскопия раскрыла ключевой клеточный процесс рециклинга для здоровья человека

Исследователи из Медицинского центра UT Southwestern определили ключевой механизм, ответственный за эндосомальный рециклинг в клетках — процесс, критически важный для здоровья человека. Результаты, опубликованные в Nature Communications, отвечают на фундаментальный вопрос клеточной биологии и могут привести к терапии состояний, включая неврологические расстройства и рак.

Ключевой процесс и его значение

До 10% всех белков в организме человека находятся на поверхности клетки. Значительная часть из них — рецепторы, которые связываются с молекулами снаружи, интернализируют их и возвращаются на поверхность для повторения цикла. Этот процесс, известный как эндоцитарный рециклинг, необходим для захвата питательных веществ, межклеточной коммуникации, адгезии и миграции. Его нарушение связывают с проблемами здоровья, такими как краниофациальные и сердечные врожденные дефекты и некоторые виды иммунодефицитов.

Раскрытие механизма

Хотя интернализация рецепторов была хорошо изучена, механизм их возврата на клеточную поверхность оставался неясным. Известно, что белок сортирующий нексин 17 (SNX17) и белковый комплекс "Retriever" играют ключевую роль, но как они взаимодействуют, было загадкой.

Эксперименты показали, что один конец SNX17 — его C-концевой хвост — в обычном состоянии связан с другой частью того же белка. Однако когда рецепторы захватывают молекулы ("груз"), эти грузы связываются с SNX17 и высвобождают C-концевой хвост, делая его доступным для связывания с комплексом Retriever.

Структурное подтверждение

Используя криогенную электронную микроскопию (cryo-EM), ученые визуализировали комплекс SNX17 с Retriever почти на атомном уровне. Структура подтвердила, что C-концевой хвост SNX17 связывается с Retriever, и выявила специфический карман связывания на Retriever для этого взаимодействия.

Когда исследователи мутировали этот карман связывания на Retriever, SNX17 больше не мог с ним связываться in vitro. В клетках с мутантным Retriever уровень 40 белков клеточной поверхности был значительно снижен.

Эволюционная консервативность и новые открытия

Карман связывания Retriever оказался эволюционно древним: идентичная структура обнаружена у организмов от человека до плодовой мушки (Drosophila) и амебы.

Дополнительные эксперименты выявили 14 других белков, которые, по-видимому, также связываются с этим же карманом Retriever, поскольку несут участок, похожий на C-концевой хвост SNX17. Поиск в базах данных белковых структур предполагает, что с Retriever могут взаимодействовать и другие белки, включая белки патогенов.