Исследование открывает новый путь для борьбы со старением кроветворных стволовых клеток
Исследование, проведенное Хуаном Мендесом, главой группы репликации ДНК Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO), раскрывает молекулярные механизмы старения стволовых клеток, ответственных за регенерацию клеток крови, и открывает новый путь для снижения их прогрессирующего функционального упадка с возрастом. В среднесрочной или долгосрочной перспективе это также может проложить путь к разработке терапий для контроля апластической анемии — одного из наиболее частых побочных эффектов химио- и лучевой терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями. Исследование будет опубликовано на этой неделе в журнале Nature Communications.
В 2014 году Мендес участвовал в международном исследовании под руководством ученых из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США), опубликованном в Nature, где был открыт клеточный механизм, ответственный за ухудшение с возрастом стволовых клеток, генерирующих эритроциты, тромбоциты и лейкоциты иммунной системы. Теперь исследователям CNIO удалось воспроизвести это явление в эмбрионах мышей.
Для этого в эмбрионах снизили уровни гена MCM3 — одного из компонентов MCM-комплекса, ответственного за разделение двух цепей двойной спирали ДНК во время репликации. Репликация ДНК — это важнейший процесс, при котором клетка перед делением создает точную копию своего генома для передачи каждой из двух будущих дочерних клеток. Клеткам необходимо поддерживать высокие уровни MCM во время копирования ДНК; в противном случае возникает явление, известное как репликационный стресс, которое может вызвать необратимое повреждение генома.
«Когда мы снижаем уровни гена MCM3 во всем организме, мы наблюдаем, что репликационный стресс особенно затрагивает стволовые клетки, дающие начало другим клеткам крови, и, в частности, предшественники эритроцитов», — объясняет Мендес.
У взрослых организмов производство и созревание эритроцитов происходит в костном мозге, но во время эмбрионального развития — в основном в печени плода. У животных с дефицитом MCM3 стволовые клетки печени плода повреждены, и эмбрионы развивают тяжелую форму анемии, которая не позволяет им родиться.
«Можно сказать, что репликационный стресс превращает фетальные стволовые клетки, которые должны быть в идеальном рабочем состоянии, в очень старые клетки. Мы подтвердили это в экспериментах по трансплантации, где фетальные клетки с репликационным стрессом не смогли адекватно восстановить кроветворную систему у животных-реципиентов».
Исследователям удалось предотвратить эмбриональную летальность, повысив уровни другого гена — CHK1.
«CHK1 — один из генов, ответственных за защиту клеток от репликационного стресса. Он контролирует репликацию ДНК: когда что-то идет не так, CHK1 замедляет или останавливает деление клетки до тех пор, пока проблема не будет решена».
Мыши, подвергнутые репликационному стрессу из-за потери MCM3, но с повышенными уровнями CHK1, показали менее выраженную анемию: 4 из каждых 10 эмбрионов развивались нормально и завершили гестацию.
По словам авторов исследования, «интересное следствие этой работы заключается в том, что тип анемии, вызванный репликационным стрессом, очень похож на апластическую анемию, возникающую как осложнение у пациентов, получающих химио- или лучевую терапию, именно потому, что эти методы лечения вносят массовые повреждения в ДНК пролиферирующих клеток. Путь для изучения в будущих исследованиях — расширить эти результаты до новых терапий против этой анемии, одновременно способствуя смягчению эффектов старения на кроветворные стволовые клетки».