Учёные обнаружили ключевой путь в лизосомах, который коронавирусы используют для выхода из клеток

Исследователи из Национальных институтов здоровья (NIH) обнаружили биологический путь, который новый коронавирус, по-видимому, использует для захвата и выхода из клеток при распространении по организму. Лучшее понимание этого важного пути может дать жизненно важное представление о том, как остановить передачу вируса SARS-CoV-2, вызывающего болезнь COVID-19.

В исследованиях на клетках учёные впервые показали, что коронавирус может покидать заражённые клетки через лизосому — органеллу, известную как «мусорный компактор» клетки. В норме лизосома уничтожает вирусы и другие патогены до того, как они покинут клетки. Однако исследователи обнаружили, что коронавирус деактивирует защитный механизм лизосомы, позволяя себе свободно распространяться по организму.

Нацеливание на этот лизосомный путь может привести к разработке новых, более эффективных противовирусных терапий для борьбы с COVID-19. Эти выводы, опубликованные в журнале Cell, появляются в то время, когда новые случаи заражения коронавирусом растут во всём мире, а число связанных с ним смертей в США приближается к 225 000.

Учёные уже некоторое время знают, что вирусы проникают в клетки, заражают их, а затем используют клеточный аппарат для производства белков, чтобы создать множество своих копий перед побегом. Однако понимание того, как именно вирусы покидают клетки, ограничено.

Долгое время общепринятым мнением было, что большинство вирусов — включая грипп, гепатит C и вирус Западного Нила — выходят через так называемый биосинтетический секреторный путь. Это центральный путь, который клетки используют для транспортировки гормонов, факторов роста и других материалов в окружающую среду. Предполагалось, что коронавирусы также используют этот путь.

Но в ключевом эксперименте Нихал Алтан-Бонне, доктор философии, руководитель Лаборатории динамики взаимодействия хозяина и патогена в Национальном институте сердца, лёгких и крови (NHLBI) NIH, и её постдокторант Сауриш Гош, доктор философии, основные авторы исследования, обнаружили нечто иное. Они подвергли заражённые коронавирусом клетки (а именно вирусом гепатита мышей) воздействию определённых химических ингибиторов, которые, как известно, блокируют биосинтетический путь.

«К нашему удивлению, эти коронавирусы прекрасно выходили из клеток», — сказала Алтан-Бонне. — «Это была первая подсказка, что, возможно, коронавирусы используют другой путь».

Чтобы найти этот путь, исследователи разработали дополнительные эксперименты с использованием микроскопической визуализации и вирус-специфичных маркеров на человеческих клетках. Они обнаружили, что коронавирусы каким-то образом нацеливаются на лизосомы, которые обладают высокой кислотностью, и скапливаются там.

Это открытие поставило перед командой Алтан-Бонне ещё один вопрос: если коронавирусы накапливаются в лизосомах, а лизосомы кислые, почему вирусы не уничтожаются перед выходом?

В серии сложных экспериментов исследователи продемонстрировали, что в заражённых коронавирусом клетках лизосомы деацидифицируются (теряют кислотность), что значительно ослабляет активность их разрушительных ферментов. В результате вирусы остаются неповреждёнными и готовыми заражать другие клетки при выходе.

«Эти коронавирусы очень хитрые, — сказала Алтан-Бонне. — Они используют эти лизосомы, чтобы выбраться, но при этом нарушают работу лизосомы, так что она не может выполнять свою функцию».

Исследователи также обнаружили, что нарушение нормальной функции лизосом, по-видимому, вредит иммунологическому аппарату клеток. «Мы думаем, что это очень фундаментальное открытие в клеточной биологии может помочь объяснить некоторые клинические наблюдения об аномалиях иммунной системы у пациентов с COVID», — сказала Алтан-Бонне. Это включает «цитокиновые штормы», когда избыток определённых провоспалительных белков в крови пациентов с COVID подавляет иммунную систему и вызывает высокую смертность.

Теперь, когда этот механизм идентифицирован, исследователи могут найти способы нарушить этот путь и предотвратить доставку вирусов лизосомами за пределы клетки; или реацидифицировать лизосомы, чтобы восстановить их нормальные функции в заражённых клетках для борьбы с COVID. Авторы уже идентифицировали один экспериментальный ингибитор фермента, который мощно блокирует выход коронавирусов из клетки.

«Лизосомный путь предлагает совершенно иной способ мышления о целевой терапии», — сказала она, добавив, что для определения эффективности таких вмешательств и того, могут ли существующие препараты помочь заблокировать этот путь, потребуются дальнейшие исследования.

Она отмечает, что эти выводы могут значительно помочь в сдерживании будущих пандемий, вызванных другими коронавирусами, которые могут появиться.