Открытие метаболизма микобактерий может проложить путь для новых лекарств от туберкулеза

Исследование Университета Отаго (Новая Зеландия) раскрывает загадку необычайной выносливости микобактерий — семейства, включающего микроб, вызывающий туберкулез (ТБ). Это открытие дает новую надежду на создание революционного класса антибиотиков для борьбы с ТБ.

В сотрудничестве с учеными из США и Германии микробиологи из Отаго выяснили механизмы, благодаря которым аэробная почвенная микобактерия Mycobacterium smegmatis способна сохраняться в течение длительного времени в отсутствие или почти полном отсутствии кислорода.

Их выводы, опубликованные на этой неделе в престижном американском журнале PNAS, показывают, что водород является ключевым фактором, позволяющим микобактериям выживать при ограничении кислорода в течение долгих периодов.

Команда под руководством профессора Грега Кука обнаружила, что в таких условиях бактерия способна быстро переключать клеточный метаболизм с преимущественно кислородного на тот, который вместо этого использует брожение для производства энергии.

Этот метаболический режим зависит от производства и рециклинга молекулярного водорода — высокоэнергетического топлива и диффундирующего газа. Эти клетки производят водород, чтобы обеспечить свое выживание до тех пор, пока у них снова не будет доступа к достаточному количеству кислорода для роста.

Профессор Кук отмечает, что долгое время было загадкой, как микобактерии генерируют энергию в своих лишенных кислорода спящих состояниях.

«Микобактерии растут, сжигая свои предпочтительные углеродные источники топлива с использованием кислорода. Однако они также могут каким-то образом выживать в течение месяцев или лет, когда их запас кислорода истощен.

Например, у людей с латентной туберкулезной инфекцией бактерии Mycobacterium tuberculosis оказываются замурованными в скоплениях иммунных и других клеток организма в среде, которая, как считается, чрезвычайно бедна кислородом. Однако такие пациенты должны находиться под наблюдением всю оставшуюся жизнь на случай, если бактерии снова станут активными».

Команда профессора Кука установила, что Mycobacterium smegmatis метаболизирует молекулярный водород с помощью трех ферментов, называемых гидрогеназами. Одна гидрогеназа производит водород, тогда как две другие потребляют его. Эти гидрогеназы активируются при кислородном голодании главным регулятором под названием DosR.

Исследователи обнаружили, что у штаммов Mycobacterium smegmatis, в которых гены гидрогеназ или регулятора DosR были «выключены», долгосрочная выживаемость снижалась в сто раз по сравнению с нормальной бактерией.

В настоящее время его команда проверяет, применимы ли эти выводы к Mycobacterium tuberculosis, которая активирует еще одну прогнозируемую гидрогеназу в условиях низкого содержания кислорода.

«Если отключение этой другой гидрогеназы также резко снижает долгосрочную выживаемость, этот фермент может оказаться отличной мишенью для лекарств следующего поколения при латентных туберкулезных инфекциях, от которых страдает около трети населения мира».

Исследования ученых из Отаго по ферментации водорода у микобактерий проводились в сотрудничестве с профессором Уильямом Джейкобсом-младшим, всемирно известным бактериальным генетиком из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке, которого называют «терминатором ТБ».

Исследование финансировалось Фондом Марсдена Королевского общества Новой Зеландии.

Почему водород важен для выживания микобактерий при кислородном голодании

Как самое фундаментальное химическое соединение, H₂ обладает несколькими впечатляющими свойствами. Он дает больше энергии на единицу веса, чем любая другая молекула; следовательно, сжигание этой молекулы в качестве топлива может обеспечивать клеточные процессы в выживающей клетке.

Однако это также высокодиффундирующий газ; следовательно, производство H₂ позволяет микобактериям производить энергию, рассеивая избыточное топливо в виде H₂.

Производство H₂ — это процесс брожения, тогда как рециклинг H₂ — процесс дыхания. Оба процесса позволяют клетке производить энергию, но разными способами; дыхание дает в целом больше энергии, но брожение может происходить даже при полном отсутствии кислорода. Поддерживая тщательный баланс между брожением и дыханием, клетка микобактерии может оставаться активной и без стресса. Следовательно, клетка может как справляться с внезапным ухудшением условий окружающей среды, так и максимизировать выработку энергии при улучшении условий.

Теперь ясно, что наши предыдущие модели того, как микобактерии генерируют энергию, упрощены, и что они значительно более гибкие, чем мы думали ранее. Хотя очевидно, что для роста необходимо дыхание, также ясно, что брожение дополняет этот процесс во время долгосрочного выживания.