Митохондрии — «канарейка в угольной шахте» для клеточного стресса
Исследователи из Института Солка обнаружили новую функцию митохондрий: они запускают молекулярную тревогу, когда клетки подвергаются стрессу или воздействию химических веществ, повреждающих ДНК, например, химиотерапии. Результаты, опубликованные в Nature Metabolism 9 декабря 2019 года, могут привести к новым методам лечения рака, предотвращающим развитие устойчивости опухолей к химиотерапии.
«Митохондрии действуют как первая линия защиты, ощущая стресс для ДНК. Они говорят остальной клетке: "Эй, на меня напали, тебе лучше защищаться"», — говорит профессор Джеральд Шейдел.
Хотя большая часть необходимой клетке ДНК находится в ядре, митохондрии содержат собственную небольшую кольцевую ДНК (мтДНК). Ранее лаборатория Шейдела показала, что клетки реагируют на неправильно упакованную мтДНК как на вторжение вируса — высвобождая её из митохондрий и запуская иммунный ответ.
В новом исследовании учёные детально изучили молекулярные пути, активируемые высвобождением повреждённой мтДНК. Они сосредоточились на подмножестве генов, стимулируемых интерфероном (ISG), которые обычно активируются вирусами. Оказалось, что это же подмножество ISG часто активно в раковых клетках, устойчивых к химиотерапии повреждающими ДНК агентами, таким как доксорубицин.
Исследование показало, что доксорубицин, предназначенный для разрушения ядерной ДНК рака, также повреждает и вызывает высвобождение мтДНК. Это, в свою очередь, активирует ISG, которые защищают ядерную ДНК от повреждений, повышая устойчивость к химиотерапевтическому препарату. При индуцировании митохондриального стресса в клетках меланомы они становились более устойчивыми к доксорубицину как в культуре, так и у мышей, поскольку высокие уровни ISG защищали клеточную ДНК.
«Возможно, тот факт, что митохондриальная ДНК присутствует в клетке во множестве копий и имеет меньше собственных путей репарации, делает её очень эффективным сенсором стресса для ДНК», — отмечает Шейдел.
В здоровых клетках такая уязвимость мтДНК, вероятно, полезна — она действует как «канарейка в угольной шахте». Но в раковых клетках это означает, что доксорубицин, сначала повреждающий мтДНК и запускающий молекулярную тревогу, может быть менее эффективен против ядерной ДНК.
«Это говорит о том, что если предотвратить повреждение митохондриальной ДНК или её высвобождение во время лечения рака, можно предотвратить эту форму устойчивости к химиотерапии», — заключает Шейдел.
Его группа планирует дальнейшие исследования того, как именно повреждается и высвобождается мтДНК и какие пути репарации ДНК активируются ISG в ядре клетки для защиты.