Под капотом: исследование молекулярных механизмов метастазирования
Клетки обладают своеобразной почтовой системой. Они могут высвобождать крошечные молекулярные пузырьки, называемые внеклеточными везикулами (EVs), которые содержат биологический материал или сообщения и прикрепляются к другим клеткам, чтобы передать своё содержимое.
При раке EVs часто покидают опухолевые клетки, чтобы «засеять» рак в других частях тела, что приводит к метастазированию. Однако то, как EVs связываются с клетками-реципиентами для доставки своего груза, оставалось загадкой — до сих пор. Команда исследователей из Японии раскрыла молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса для малых EVs (sEVs), что, по их словам, может иметь значение для разработки более эффективных методов лечения рака.
Команда опубликовала свои выводы в Journal of Cell Biology.
«В последние годы EVs привлекли значительное внимание как посредники межклеточной коммуникации», — сказал автор-корреспондент Кеничи Г.Н. Судзуки, профессор Института исследований глико-ядра в Университете Гифу и руководитель Отдела передовой биоимиджингии Национального онкологического центра в Токио.
Он объяснил, что EVs могут служить биомаркерами, поскольку несут специфические белки и генетический материал, которые могут указывать на прогрессирование заболевания. Исследователи также начали изучать их потенциал для лечения рака, либо путем ингибирования их связывания с клетками-хозяевами, либо путем стимулирования связывания EVs с терапевтической нагрузкой.
«Однако механизмы, лежащие в основе их избирательного связывания с мембранами клеток-реципиентов, оставались неясными», — сказал Судзуки. — «В этом исследовании мы стремились прояснить эти механизмы».
Исследователи сосредоточились на понимании роли интегрин-гетеродимеров — молекул, которые помогают sEVs прилипать к клетке-хозяину. Команда ранее обнаружила, что sEVs можно разделить на подтипы с разными свойствами в зависимости от того, какой тетраспаниновый белок они содержат. Этот тип белка мал, но критически важен для образования и регуляции EVs, сказал Судзуки.
Используя это понимание, исследователи отсортировали и отследили sEVs с разрешением на уровне одной молекулы.
Они изучили отсортированные подтипы с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения и обнаружили, что все подтипы в основном используют интегрин-гетеродимеры, связанные с конкретным тетраспаниновым белком, известным как CD151, и молекулой, содержащей углеводы и жиры, называемой GM1, для связывания с ламинином — белком, критически важным для клеточных мембран и активно участвующим в структуре клеточной мембраны и клеточной адгезии, среди других функций.
Ламинин является именно гликопротеином, то есть белком с присоединённой молекулой углевода (сахара). Он существует во внеклеточном матриксе — молекулярной сети, окружающей клетки и поддерживающей их сигнализацию и структуру.
«Количественный анализ с использованием визуализации одиночных молекул и микроскопии сверхвысокого разрешения показал, что все подтипы EVs, полученные из четырёх различных опухолевых клеточных линий, независимо от размера, преимущественно связываются с ламинином через CD151-ассоциированные интегрин-гетеродимеры и GM1, тем самым вызывая ответы в клетках-реципиентах», — сказал Судзуки, отметив, что EVs связывались с ламинином значительно сильнее, чем с фибронектином — другим белком, ответственным за клеточную адгезию во внеклеточном матриксе.
Он также указал, что два других белка, связанных с адгезией в EVs, талин и киндлин, не активировали интегрин-гетеродимеры. В совокупности исследователи пришли к выводу, что GM1 и интегрин-гетеродимеры, связанные с CD151, являются ключевыми для связывания EVs. Это понимание, по словам Судзуки, может помочь исследователям лучше ингибировать или стимулировать связывание по мере необходимости для лечения заболеваний.
«В то время как EVs широко изучались как биомаркеры, начались попытки использовать EVs в качестве терапевтических агентов», — сказал Судзуки. — «Учитывая наше выяснение молекулярных механизмов, лежащих в основе связывания EVs с клетками-реципиентами, наши результаты, как ожидается, продвинут разработку терапии на основе EVs».