Рациональный дизайн мРНК-нановакцины для иммунотерапии рака
мРНК-вакцины революционизируют терапию рака. Их можно гибко разрабатывать за короткий срок, обеспечивая временную экспрессию множества антигенов для безопасной и эффективной иммунизации. Разнообразие мРНК-вакцин исследуется в клинике.
Однако применению мРНК-вакцин мешают барьеры доставки: быстрое выведение, слабое нацеливание на лимфоидные органы и дендритные клетки, гидролиз и низкая способность проходить через фосфолипидные бислои. Кроме того, мРНК сама по себе слабо индуцирует иммунный ответ без адъювантов. Задача — улучшить доставку мРНК в цитозоль и повысить её эффективность в комбинации с адъювантами.
Множество наноносителей было разработано для повышения трансфекции нуклеиновых кислот или доставки препаратов в лимфоузлы. Эти исследования выявили важные параметры: размер, поверхностный заряд, модификации, чувствительность, состав и цитотоксичность.
Методы машинного обучения — мощный инструмент для изучения физико-химических и биологических характеристик наночастиц и проектирования высокоэффективных носителей. Модели обучаются на больших наборах вычислительных и экспериментальных данных и, в свою очередь, направляют рациональный дизайн.
Используя существующие базы данных наноносителей, машинное обучение может помочь в создании высокоэффективных нановакцин.
В новой статье в National Science Review учёные из Китайской академии наук и Шанхайского университета Цзяо Тун использовали машинное обучение для рационального дизайна мРНК-нановакцин. На основе модели, обученной на Nanocarrier Database, были определены ключевые параметры нановакцин для эффективной доставки мРНК и cGAMP.
Наночастицы мРНК/cGAMP на основе полиэтиленимина, модифицированного фенилбороновой кислотой, были приготовлены и инкапсулированы в анионные липиды для получения нановакцины.
- Отрицательный поверхностный заряд нановакцины снижает взаимодействие с отрицательно заряженными гликозаминогликанами матрикса и улучшает накопление в лимфоузлах.
- После поглощения антиген-презентирующими клетками (APCs) в лимфоузлах нановакцина способствует высвобождению мРНК и cGAMP из эндосом в цитоплазму, что активирует STING-путь и индуцирует презентацию опухолевых антигенов.
- Активация STING-пути стимулирует выработку IFN-I, который активирует T-клеточный иммунный ответ для уничтожения опухолевых клеток и подавления роста и метастазирования опухоли.
По сравнению с одной мРНК, терапевтическая стратегия на основе этой нановакцины продемонстрировала более сильные противоопухолевые эффекты в моделях меланомы и колоректального рака.
Исследование опубликовано в журнале National Science Review.