Как мутация в ферменте SKD3 вызывает болезнь MGCA7

Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и других институтов сообщают в журнале Nature Communications, как мутация в ферменте SKD3 может вызывать форму генетического заболевания, известного как 3-метилглутаконовая ацидурия (MGCA7). MGCA7 — это врождённое нарушение метаболизма, связанное с различными неврологическими дефицитами и аномально низким количеством иммунных клеток (нейтрофилов) в крови.

Последнее состояние, известное как нейтропения, может привести к повышенной восприимчивости к инфекциям, развитию лейкемии, а также к ранней смерти у младенцев.

SKD3 необходим для контроля качества белков в клетках животных. Он удаляет повреждённые белки в структурах внутри клеток, называемых митохондриями, поддерживая их целостность, что жизненно важно для нормальной функции клетки.

SKD3 принадлежит к семейству белков-разворачивающих ферментов (unfoldases), широко распространённых у микроорганизмов. В работе учёные сосредоточились на человеческом ферменте, мутации в котором вызывают MGCA7.

Ферменты SKD3 имеют каталитический домен (часть, которая осуществляет разворачивание белка) и некаталитический домен с неизвестной функцией. Ранее было показано, что мутации в каталитическом домене, нарушающие активность SKD3, вызывают болезнь MGCA7. Однако оставалось загадкой, как к болезни приводят мутации в некаталитическом домене.

Исследователи обнаружили, что одна из мутаций в некаталитическом домене фермента приводит к образованию связи, которая "скрепляет" части этого домена. Это вызывает изменение трёхмерной структуры и инактивирует фермент.

Экспериментально команда подтвердила, что этот мутантный фермент вызывает массивную агрегацию белков в клетках, где функция фермента критически важна для поддержания структуры митохондрий. Без этой конкретной мутации в некаталитическом домене фермент сохраняет свою нормальную функцию.

Эта работа даёт новое понимание биологии митохондрий. Учёные представили доказательства, что SKD3 является центральным игроком в поддержании контроля качества белков в митохондриях, и предложили первый механизм, объясняющий, как мутации в некаталитическом домене SKD3 могут приводить к MGCA7.