Структура определяет эффективность и безопасность в наномедицине, стимулируя терапевтические инновации
Исторически подавляющее большинство фармацевтических препаратов было тщательно спроектировано вплоть до атомарного уровня. Конкретное расположение каждого атома в молекуле лекарства критически важно для определения его эффективности и безопасности. Например, в ибупрофене одна молекула эффективна как обезболивающее, но её зеркальное отражение полностью неактивно.
Учёные из Северо-Западного университета и Mass General Brigham утверждают, что этот точный структурный контроль, применяемый к традиционным лекарствам, следует использовать для создания нового класса мощных наномедицинских препаратов для лечения тяжёлых заболеваний.
В современных наномедицинских препаратах, таких как mRNA-вакцины, нет двух одинаковых частиц. Чтобы обеспечить однородность и максимальную эффективность всех частиц в одной партии, учёные разрабатывают новые стратегии для точной настройки их структуры.
Такой контроль позволяет точно регулировать взаимодействие наномедицинских препаратов с организмом человека. Эти новые конструкции приводят к созданию мощных вакцин или даже методов лечения рака, инфекционных, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний.
Перспектива под названием "The emerging era of structural nanomedicine" опубликована в журнале Nature Reviews Bioengineering.
Проблемы «блендерного подхода» к дизайну вакцин
В обычных подходах к разработке вакцин исследователи в основном полагались на смешивание ключевых компонентов. Например, типичные иммунотерапии рака состоят из молекулы или молекул опухолевых клеток (антигенов) в паре с молекулой (адъювантом), стимулирующей иммунную систему. Врачи смешивают антиген и адъювант в коктейль и вводят смесь пациенту.
Этот подход можно назвать «блендерным», где компоненты полностью неструктурированы. В отличие от него, структурные наномедицинские препараты могут организовывать антигены и адъюванты. При структурировании в наномасштабе те же самые лекарственные компоненты демонстрируют повышенную эффективность и уменьшенные побочные эффекты по сравнению с неструктурированными версиями. Однако, в отличие от малых молекул, эти наномедицинские препараты всё ещё неточны на молекулярном уровне.
«Нет двух одинаковых препаратов в партии», — говорят учёные. Нановакцины имеют разное количество липидов, разное их расположение, разное количество RNA и разный размер частиц. В формулировках наномедицины существует бесконечное число переменных. Эта неоднородность приводит к неопределённости.
Переход от совместной сборки к молекулярной точности
Чтобы решить эту проблему, авторы выступают за переход к ещё более точным структурным наномедицинским препаратам. В этом подходе исследователи строят наномедицинские препараты из химически чётко определённых основных структур, которые можно точно сконструировать с несколькими терапевтическими компонентами в контролируемой пространственной компоновке.
Контролируя дизайн на атомарном уровне, исследователи могут раскрыть беспрецедентные возможности, включая интеграцию нескольких функций в один препарат, оптимизированное взаимодействие с мишенью и высвобождение лекарства в ответ на специфические сигналы в определённых клетках.
В статье авторы приводят три примера передовых структурных наномедицинских препаратов: сферические нуклеиновые кислоты (spherical nucleic acids, SNAs), хемовспышки (chemoflares) и мегамолекулы (megamolecules).
Изобретённые Миркиным SNAs — это глобулярная форма DNA, которая может легко проникать в клетки и связываться с мишенями. Более эффективные, чем линейная DNA той же последовательности, SNAs продемонстрировали значительный потенциал в регуляции генов, редактировании генома, доставке лекарств и разработке вакцин — в некоторых случаях даже излечивая смертельные формы рака кожи в клинических условиях.
Хемовспышки, созданные Арци и Миркиным, — это «умные» наноструктуры, высвобождающие химиотерапевтические препараты в ответ на сигналы, связанные с болезнью, в раковых клетках. Мегамолекулы, изобретённые Мрксичем, — это точно собранные белковые структуры, имитирующие антитела. Все эти типы структурных наномедицинских препаратов можно сконструировать для переноса нескольких терапевтических агентов или диагностических инструментов.
Использование ИИ в дизайне
В будущем исследователям необходимо будет решить текущие проблемы масштабируемости, воспроизводимости, доставки и интеграции нескольких терапевтических агентов. Авторы также подчёркивают всё более важную роль новых технологий, таких как машинное обучение и искусственный интеллект (AI), в оптимизации параметров дизайна и доставки.
«Когда мы смотрим на структуру, иногда существуют десятки тысяч возможностей для расположения компонентов на наномедицинских препаратах», — говорит Миркин. «С помощью AI мы можем сузить огромные наборы неисследованных структур до нескольких для синтеза и тестирования в лаборатории. Контролируя структуру, мы можем создавать самые эффективные лекарства с наименьшей вероятностью побочных эффектов».