Новая структура белка малярии опровергает теорию о росте и движении клеток

Исследователи из Института Уолтера и Элизы Холл опровергли общепринятые представления о контроле движения клеток у всех видов, определив структуру белка, который «отключает питание» клеточного «мотора». Этот белок может стать потенциальной мишенью для лекарств против малярии и рака.

Изучив структуру фактора деполимеризации актина 1 (ADF1) — ключевого белка, контролирующего движение малярийных паразитов, — учёные показали, что понимание взаимосвязи между структурой белка и движением клеток, существовавшее десятилетиями, ошибочно.

Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, возглавили доктор Джейк Баум и мистер Уилсон Вонг из отделения инфекций и иммунитета института, доктор Жаклин Галбис из отделения структурной биологии, а также доктор Дэйв Ковар из Чикагского университета (США).

Доктор Баум пояснил, что факторы деполимеризации актина (ADFs) и их генетические регуляторы давно известны своим участием в контроле движения клеток, включая движение малярийных паразитов и распространение раковых клеток по организму. На основе этих знаний уже разрабатываются противораковые терапии.

«ADFs помогают клетке перерабатывать актин — белок, который контролирует такие критические функции, как подвижность клеток, сокращение мышц, деление и передача сигналов. Актин обладает необычным свойством спонтанно образовывать полимеры, которые клетки используют для включения внутренних молекулярных моторов — подобно сцеплению в автомобильном двигателе. Набор вспомогательных белков контролирует, как это сцепление включается, включая те, что разбирают или «разрезают» эти полимеры, например, ADF1.

Многолетние исследования на дрожжах, растениях и людях предполагали, что способность ADFs разбирать актиновые полимеры — по сути, выключать сцепление — требует наличия небольшого молекулярного «пальца», чтобы разорвать актин надвое. Однако, изучая белок ADF1 малярийного паразита, мы с удивлением обнаружили, что у него нет этого молекулярного «пальца», но он всё равно способен разрезать полимеры. Мы выяснили, что за разборку актина отвечает ранее упускавшаяся из виду часть белка, по сути, «костяшка» пальцевидного выступа. Затем мы обнаружили, что этот «скрытый» домен присутствует во всех ADFs».

Мистер Вонг отметил, что Австралийский синхротрон сыграл ключевую роль, предоставив исключительно детальные данные, которые помогли команде точно определить белковую «костяшку». «Это первый случай, когда трёхмерное изображение белка ADF было получено с такой детализацией для любого типа клеток. Визуализация структуры белка с таким высоким разрешением была критически важна для неопровержимого доказательства того, какой именно сегмент белка отвечает за разрезание актиновых полимеров. Получить такое изображение было бы невозможно без синхротрона».

Доктор Баум заявил, что новое знание даст исследователям гораздо более чёткое понимание одного из фундаментальных этапов, управляющих тем, как клетки всех видов растут, делятся и, что важно, двигаются. «Осознание того, что именно этот небольшой сегмент белка единолично отвечает за функцию ADF1, означает, что нам нужно сосредоточиться на совершенно новой мишени не только для разработки средств против малярии, но и для других заболеваний, где потенциальные методы лечения нацелены на актин, например, противораковых терапий. Исследователи малярии обычно привыкли следовать идеям из других биологических систем; это случай, когда исключение подтверждает правило: необычный малярийный паразит раскрывает, как работают все остальные ADFs в природе».

Более 250 миллионов человек ежегодно заболевают малярией, и почти миллион человек, в основном дети, умирают от этой болезни. Малярийный паразит выработал устойчивость к большинству доступных терапевтических средств, поэтому поиск новых способов воздействия на паразита имеет решающее значение.

Доктор Баум отметил, что это открытие может привести к созданию лекарств, полностью нацеленных на предотвращение заражения малярией без побочных эффектов для человеческих клеток. «Одна из основных целей глобальной борьбы с малярией — разработка новых препаратов, предотвращающих заражение и передачу у всех хозяев, чтобы разорвать цикл малярии. Существует реальная возможность того, что в будущем можно будет создать препараты, которые «заклинят» это молекулярное «сцепление», и малярийный паразит не сможет двигаться и продолжать заражать клетки ни у одного из своих обычных хозяев. Это стало бы огромным прорывом в этой области».