Крупный план захвата омега-3 мозгом

Новые детали о структуре и функции транспортного белка могут помочь исследователям разрабатывать препараты для лечения неврологических заболеваний, которые лучше проникают через гемато-энцефалический барьер. Результаты опубликованы в журнале Nature.

Омега-3 жирные кислоты, такие как докозагексаеновая кислота (DHA), важны для развития мозга и глаз. Они поступают в основном с пищей и преобразуются печенью в лизолипид под названием лизо-фосфатидилхолин (LPC), чтобы проникнуть из крови в мозг и сетчатку через гемато-энцефалический и гемато-ретинальный барьеры соответственно.

Белок Major Facilitator Superfamily Domain containing 2A (MFSD2A), расположенный на мембране эндотелиальных клеток этих барьеров, действует как молекулярные ворота, позволяющие DHA пересекать их. Однако механизм, с помощью которого MFSD2A опосредует захват лизолипидов, несущих омега-3, оставался загадкой.

Международная исследовательская группа использовала криоэлектронную микроскопию в сочетании с новыми биохимическими анализами. Это позволило раскрыть атомные детали структуры белка. Затем эти данные использовали для компьютерного моделирования (молекулярная динамика, Markov State Modelling), чтобы изучить механизм его работы.

Ключевые выводы:

  • Получена высокодетальная структура MFSD2A с разрешением менее нанометра.
  • Компьютерное моделирование «разморозило» крио-ЭМ структуру и показало, как этот транспортер взаимодействует с субстратами.
  • MFSD2A опосредует поступление одпоцепочечных фосфолипидов в мозг.

Значение и перспективы:

  • Гемато-энцефалический барьер исключает проникновение около 98% лекарств.
  • Мутации в гене MFSD2A у человека приводят к микроцефалии, что подчеркивает его критическую важность.
  • Раскрытая структурная информация может быть использована для целенаправленного дизайна нейротерапевтических средств, которые смогут «обманом» проникать через барьер, маскируясь под лизолипиды омега-3.
  • На основе этих знаний уже создана компания Travecta Therapeutics, которая проводит доклинические исследования, а ее ведущий препарат для лечения боли TVT-004 должен выйти на клинические испытания в ближайшие месяцы.

Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие исследования для раскрытия дополнительных деталей транспорта лизолипидов через гемато-энцефалический барьер.