Краткая пауза в генах могла помочь эволюции сложной жизни

У людей она есть. У дрозофилы тоже. А у дрожжей — нет. Речь о небольшой паузе в начале активности гена — кратковременной молекулярной остановке, которая могла помочь жизни эволюционировать от простых клеток к сложным животным.

Новое исследование Чарльза Данко и коллег изучает, как этот ключевой этап регуляции генов — промотор-проксимальная пауза — эволюционировал у разных видов.

Промотор-проксимальная пауза происходит сразу после активации клеточной «копировальной машины» — РНК-полимеразы II. Полимераза временно останавливается, обычно после примерно 20–60 нуклеотидов («букв») гена, ожидая дальнейших сигналов. По данным литературы, эта пауза может длиться от 1 до 10 минут — «вечность» для жизни этих белков.

Этот контрольный пункт в регуляции генов был впервые описан в 1980-х годах Джоном Лисом. Изначально считалось, что процесс не очень важен, так как в дрожжах он не наблюдался. Однако позже было показано, что такие паузы существуют не только у мух, но и в человеческих клетках.

Как изучали эволюцию паузы

Используя метод PRO-seq, основанный на разработках лаборатории Лиса, исследователи картировали этот процесс у организмов по всему древу жизни — от бактерий и одноклеточных эукариот до растений и животных.

Команда обнаружила, что слабая, кратковременная версия паузы уже существовала у простых одноклеточных организмов. Со временем, в ходе эволюции животных, пауза стала длиннее и точнее позиционироваться благодаря появлению новых белковых комплексов, которые её стабилизируют и регулируют. Наиболее важным из них является фактор негативной элонгации (NELF).

Четыре субъединицы NELF появились в разные моменты эволюции. Две основные субъединицы присутствовали у многих эукариот, а две другие возникли позже, позволив РНК-полимеразе делать более длинные паузы и давая клеткам более точный контроль над активностью генов.

Проверка роли NELF

Чтобы проверить важность NELF, исследователи из Корнелла совместно с коллегами из Онкологического центра удалили две субъединицы этого комплекса в мышиных клетках. Без этих регуляторов РНК-полимераза двигалась по генам слишком далеко и слишком быстро, и многие гены не могли правильно реагировать на тепловой стресс, который должен был индуцировать транскрипцию генов теплового шока через фактор транскрипции HSF.

В массе многие гены не активировались в той же степени, что и при интактном NELF. Роль NELF сравнивают с добавлением ручек настройки на стереосистеме, позволяющих клеткам тонко регулировать «громкость» экспрессии генов.

Значение для болезней и будущих исследований

Эти небольшие моменты могут иметь далеко идущие последствия. Регулируя время и способ включения генов, промотор-проксимальная пауза помогает поддерживать правильную работу клеток. Нарушение этого контроля может способствовать развитию таких заболеваний, как рак.

Понимание того, что управляет транскрипцией, критически важно для изучения связей с болезнями. Без этого у нас будет лишь список генов, изменённых при заболеваниях, без понимания их фундаментального значения.