Учёные превратили токсичный пестицид в средство против устойчивых к антибиотикам бактерий

N-Aryl-C-нитроазолы — важный класс гетероциклических соединений, используемых как пестициды и фунгициды. Эти вещества могут быть токсичны для человека и вызывать мутации, и данных о них в медицинской химии мало. Однако недавно появилось предположение, что подобные группы соединений могут помочь в борьбе с патогенными бактериями.

Чтобы снизить токсичность, требуется большая работа на молекулярном уровне, включая точную оптимизацию молекулярного окружения нитро-гетероароматической «боевой части». Валидность этого подхода была показана в начале 2000-х при разработке противотуберкулёзных препаратов деламанида и претоманида, ныне одобренных к применению. Они действуют как пролекарства: само вещество неактивно, но приобретает свойства в организме человека.

Учёные из Балтийского федерального университета совместно с коллегами из СПбГУ, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера и НИИ фтизиопульмонологии ищут новые эффективные антибактериальные препараты, изучая различные азотсодержащие гетероароматические соединения с нитрогруппой.

Соединение OTB-021 хорошо работало против лекарственно-чувствительных штаммов возбудителей туберкулёза, но было неэффективно против штаммов из так называемой панели ESKAPE. ESKAPE — это аббревиатура от названий видов бактерий, чаще всего развивающих устойчивость к антибиотикам:

• Enterococcus faecium
• Staphylococcus aureus
• Klebsiella pneumoniae
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter aerogenes

Чтобы понять, как модифицировать соединение для действия на эти бактерии, учёные создали две изомерные (идентичные по составу атомов) серии на основе OTB-021. Боковые аминогруппы изменили положение, сделав ароматическое азотсодержащее ядро вещества более компактным, что должно снизить токсичность. Чувствительность микроорганизмов к новым соединениям тестировали методом диско-диффузии, измеряя зоны подавления роста бактерий.

Оказалось, что новые вещества эффективно подавляли бактерии ESKAPE. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК, μg/ml) для тестируемого вещества показала результат, сравнимый с применением антибиотика ципрофлоксацина. Например, 0.3 μg/ml антибиотика для Enterococcus действует так же, как 2 μg/ml одного из новых веществ.

«Исходя из структуры противомикобактериального OTB-021, неактивного против патогенов ESKAPE, мы разработали, синтезировали и протестирова две изомерные серии новых аналогов с аминогруппой, меняющей своё положение в структуре. Эти соединения могут ингибировать рост всех патогенов ESKAPE».

«Вероятно, они помогут разработать новые эффективные препараты против бактериальных заболеваний, которые иногда очень трудно поддаются лечению», — говорит Михаил Красавин, доктор химических наук, профессор РАН, исследователь БФУ им. И. Канта.