Как планарии регенерируют в периоды голодания
Планарии способны переживать длительные периоды голодания без ущерба, сохраняя свой пул стволовых клеток и регенеративную способность. Молекулярные механизмы этого явления были неизвестны. Исследователи из Института Лейбница по проблемам старения — Института Фрица Липпмана (FLI) в Йене показали, что подавление субъединиц шаперонина TRiC/CCT лишает планарий регенеративной способности только во время голодания. При ограничении пищи TRiC/CCT необходим для контроля деления клеток и формирования тканей и модулирует ответ на развернутые белки (UPR), что способствует регенерации у планарий.
Планарии (плоские черви) — крайний пример исключительной регенеративной способности. Они обладают большим количеством соматических стволовых клеток, что позволяет им полностью восстанавливать тело после любой травмы за несколько дней. Этот процесс требует много энергии и ресурсов для быстрого деления стволовых клеток и образования новой ткани.
При этом планарии могут без вреда переживать длительное голодание, сохраняя относительное количество своих стволовых клеток и способность к регенерации. Молекулярные процессы, обеспечивающие это, были неясны.
В исследовании, опубликованном в EMBO Reports, ученые из FLI изучили, как планарии регенерируют во время голодания. С помощью FACS-анализа были отсортированы и сравнены стволовые клетки планарий в разных состояниях питания для определения транскрипционных профилей и расшифровки регуляторов регенерации при голодании.
Голодание усиливает протеостаз
«Мы обнаружили, что во время длительного голодания в стволовых клетках активировались гены, ответственные за протеостаз (гомеостаз белков)», — сообщает доктор Кристина Гонсалес-Эстевес из FLI. Поддержание протеостаза критически важно для правильной работы клетки.
TRiC/CCT — ключевой компонент для регенерации при голодании
«Сравнивая транскрипционные профили, мы обнаружили, что компоненты CCT/TRiC были особенно обогащены в стволовых клетках планарий во время голодания», — объясняет доктор Оскар Гутьеррес-Гутьеррес. TRiC (TCP1 ring complex) — это шаперонин, который помогает в сворачивании белков и предотвращает агрегацию неправильно свернутых белков.
«Этот комплекс, состоящий из 8 субъединиц, чрезвычайно важен для регенерации именно во время длительного голодания, но не оказывает эффекта в нормальных условиях», — сообщает доктор Даниэль А. Феликс.
TRiC регулирует UPR и контролирует стрессовый ответ
Дальнейшие исследования показали, что субъединицы CCT необходимы для деления стволовых клеток (митотической точности) во время регенерации, и TRiC выполняет эту функцию, регулируя ответ на развернутые белки (UPR) в эндоплазматическом ретикулуме (ER). ER — это место биосинтеза, сворачивания и созревания белков.
«Если ER перегружен неправильно свернутыми белками, уровень стресса возрастает и активируется UPR, что приводит к усилению протеостаза и выживанию клеток. Однако если UPR не может восстановить нормальное состояние ER, чрезмерный стресс может способствовать гибели клеток», — сообщает доктор Гонсалес-Эстевес.
«Индукция UPR, опосредованная CCT, — это механизм, который впервые показан как способствующий необычайной способности планарий полностью регенерировать даже в условиях голодания», — комментирует профессор Ленхард Рудольф, руководитель исследовательской группы в FLI. «Эта новая регуляторная ось ранее не описывалась ни в одной другой модельной системе».
В сотрудничестве с лабораторией проф. Рудольфа доктор Гонсалес-Эстевес подтвердила, что опосредованная CCT индукция UPR также происходит в регенеративной системе млекопитающих — гемопоэтических стволовых и прогениторных клетках (HSPCs) мыши при депривации глюкозы.
Повышение протеостаза защищает стволовые клетки во время голодания
Исследователи предлагают модель, в которой субъединицы CCT активируются в ответ на голодание, и этот стрессовый ответ, в свою очередь, активирует UPR, что впоследствии повышает регенеративную способность. Активация этого защитного пути обеспечивает точность митоза и индуцирует метаболическую адаптацию у голодающих животных, возможно, за счет предоставления дополнительной энергии и/или липидов, необходимых для роста и пролиферации клеток.
«Наша работа предполагает, что усиление протеостаза — один из способов, которым планарии защищают свои стволовые клетки во время голодания. Будущие исследования покажут, активируется ли этот механизм в стволовых клетках при других типах стресса и может ли это объяснить "бессмертие" планарий», — резюмирует доктор Гонсалес-Эстевес.