Учёные открыли новое окно в понимание того, как рак обходит клеточный контроль роста

Быстро делящиеся раковые клетки умеют "латать" повреждения, которые остановили бы нормальные клетки, включая износ теломер — защитных колпачков на концах хромосом.

Потеря теломер заставляет клетки выйти из цикла деления и перейти в состояние покоя, называемое "старение" (сенесценция). Рак обходит это, используя фермент теломеразу для удлинения стёртых теломер.

Если теломераза не активируется, опухолевые клетки примерно в 10% всех случаев рака у человека используют резервную стратегию для построения рабочих теломер. Как работает этот путь, называемый ALT (альтернативное удлинение теломер), было неясно из-за ограниченных возможностей для его экспериментального изучения.

Учёные из Института биологических исследований Солка создали круглых червей (нематод), которые выживают и даже размножаются, полагаясь исключительно на ALT для поддержания теломер. Исследование, опубликованное 16 марта в EMBO Journal, предоставляет ценный инструмент для изучения пути ALT и поиска способов его блокировки, чтобы заставить опухолевые клетки стареть.

"Эти черви — первые многоклеточные организмы в лаборатории, которые поддерживают свои теломеры через путь ALT, а не через теломеразу", — говорит Ян Карлседер, старший автор исследования. — "До сих пор мы могли изучать ALT только в клеточных линиях, полученных из опухолевых клеток. Теперь мы можем проводить скрининг соединений и генов, подавляющих или регулирующих ALT, в целостном организме".

Компоненты путей поддержания теломер — главные мишени для исследователей рака. "Существует огромный интерес к препаратам, блокирующим теломеразу, поскольку 90% раков используют её. Но эти препараты не подойдут для 10% раков, использующих путь ALT. Некоторые данные свидетельствуют, что препараты против теломеразы могут даже усиливать ALT, что делает поиск ингибиторов ALT ещё более актуальным", — отмечает Даниэль Лакнер, соавтор исследования.

Новое исследование основано на работе 2008 года, в которой мутировали ген, кодирующий теломер-связывающий белок у червей. Мутанты демонстрировали функциональные, но более "неряшливые" теломеры, что указывало на возможное включение пути ALT.

В новом исследовании команда "выключила" второй ген — саму теломеразу. Эти двойные мутанты могли размножаться непрерывно, не впадая в сенесценцию. За 3 года линия двойных мутантов размножилась более чем на 180 поколений.

Биохимический анализ подтвердил, что черви полностью зависят от ALT. Их теломеры были построены менее аккуратно, чем созданные теломеразой, и были схожи по длине и структуре с теломерами в человеческих раковых клетках, использующих ALT.

У двойных мутантов также обнаружились характерные только для ALT фрагменты теломерной ДНК — c-круги (c-circles). Интересно, что c-круги найдены в крови пациентов с раком костей и потенциально могут служить диагностическим маркером для ALT-зависимых раков.

Хотя черви выживают, они не процветают: у двойных мутантов меньше потомства (признак "стресса" у червей), а у многих есть сросшиеся хромосомы — вероятное следствие едва функционирующих теломер. Однако важно, что животные жизнеспособны, полагаются только на ALT, и их геном отражает аномалии, наблюдаемые в человеческих опухолевых клетках. Теперь они готовы для детального анализа.

В настоящее время нельзя предсказать, какой механизм выберет рак для поддержания теломер. "Рак костей, желудка и мягких тканей может чаще активировать ALT, чем теломеразный путь. Мы не знаем, почему опухоль выбирает один путь вместо другого. Мы знаем лишь, что ALT может включиться в ответ на ингибирование теломеразы, а значит, мы должны понять этот путь", — заключает Карлседер.