Новый молекулярный инструмент проливает свет на восстановление теломер в раковых клетках

При каждом делении клетки изнашивается небольшой участок защитного колпачка хромосомы — теломеры. Большинство клеток используют для компенсации этой потери фермент теломеразу, но у 10–15% раковых опухолей есть другой механизм — альтернативное удлинение теломер (ALT).

"ALT обнаруживается в некоторых из самых агрессивных видов рака, таких как нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, остеосаркомы и подтипы глиомы", — говорит Родерик О'Салливан, профессор Университета Питтсбурга. ALT представляет собой огромную терапевтическую возможность, но оставался "чёрным ящиком".

В новом исследовании, опубликованном в Molecular Cell, команда под руководством О'Салливана и Кайла Миллера из Университета Эмори описывает новый инструмент BLOCK-ID, который позволяет заглянуть внутрь этого "чёрного ящика".

Во время деления клетки двойная спираль ДНК раскручивается, образуя репликационную вилку. Иногда этот процесс останавливается, и белки "застревают" на ДНК, создавая белковый барьер.

"BLOCK-ID — это искусственный барьер, который позволяет нам отследить "столкновение" в одной конкретной части клетки", — объясняет О'Салливан.

Инструмент использует фермент для добавления молекулы биотина ко всем белкам, участвующим в событии столкновения. Биотин действует как пожизненная метка, позволяя отследить даже мимолётные взаимодействия.

С помощью BLOCK-ID исследователи идентифицировали белок TRIM24 как ключевого игрока в ALT-пути раковых клеток.

"Если удалить TRIM24 из нормальных клеток, они это переносят. Но если удалить его из ALT-клеток, они этого не любят", — говорит О'Салливан. Без TRIM24 теломеры в ALT-клетках становятся нестабильными, укорачиваются и перестают функционировать.

Ранее считалось, что для ALT критически важен белок PML, который формирует оболочку вокруг теломер, создавая среду для ремонта. Однако, когда исследователи молекулярно "привязали" TRIM24 к теломерам в раковых клетках, лишённых PML, эти ремонтные оболочки всё равно образовались.

"Этот эксперимент показывает, насколько важен TRIM24 для механизма ALT, а также то, что у ALT есть встроенная избыточность. Это очень важно для разработки терапии, нацеленной на этот процесс", — заключает О'Салливан.