Какой ущерб (ДНК) может выдержать раковая клетка?

Новое исследование под руководством Клауса М. Аззалина, руководителя группы в Институте молекулярной медицины Жуана Лобу Антунеша (iMM), опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), впервые показывает, что теломеры клетки могут устанавливать порог повреждения, который способна выдержать раковая клетка. Превышение этого порога делает дальнейшее деление клетки невозможным и ведет к ее гибели. Эти результаты открывают новые возможности для терапии рака.

Теломеры — это концы хромосом, которые укорачиваются при каждом делении клетки, выполняя роль клеточных «часов старения». Большинство раковых клеток способны остановить эти часы с помощью теломеразы — молекулы, противодействующей укорочению концов хромосом. Однако примерно 10% опухолей человека состоят из особого типа раковых клеток — ALT-клеток. Они способны поддерживать длину своих теломер без участия теломеразы и особенно устойчивы к обычной химиотерапии. ALT-клетки поддерживают контролируемый уровень повреждения ДНК в своих теломерах при каждом делении, и эта особенность необходима для удлинения теломер, что позволяет клеткам делиться бесконечно.

Бруно Силва и Клаус М. Аззалин из iMM обнаружили, что источником этого повреждения является TERRA — молекула РНК, синтезируемая на теломерах. «Когда уровни TERRA повышаются, повреждения в теломерах также увеличиваются и становятся настолько серьезными, что даже раковая клетка, обычно более устойчивая, не способна больше размножаться», — говорит Бруно Силва, первый автор исследования. «Ранее мы обнаружили, что эта молекула — TERRA — играет важную роль в процессе повреждения ДНК. Теперь мы выяснили, какой молекулярный механизм работает внутри этих ALT-клеток», — добавляет Клаус М. Аззалин.

В то время как в нормальных клетках TERRA присутствует в очень низких концентрациях, а ее физиологическая функция в значительной степени неизвестна, в ALT-клетках молекулы TERRA естественным образом более многочисленны. Однако, когда исследовательская группа с помощью молекулярных инструментов искусственно еще больше повысила уровень TERRA внутри ALT-раковых клеток, они наблюдали накопление повреждений в ДНК теломер. «Эта манипуляция имеет два последствия для ALT-раковой клетки: во-первых, активируется поддержание поврежденной теломеры, а во-вторых, для восстановления этого повреждения используются и теряются другие теломеры. Последствие для раковой клетки катастрофическое. Клетка не может выдержать множественные поврежденные теломеры и прекращает делиться», — объясняет Бруно Силва.

Клаус М. Аззалин подчеркивает важность этих результатов: «Это делает TERRA уникально универсальной мишенью для терапии. Снижая ее уровни, мы можем блокировать поддержание теломер, как мы показали ранее, а повышая уровни TERRA, мы можем увеличить повреждения до уровней, которые невыносимы даже для раковой клетки, что в конечном итоге приводит к ее гибели». Эти многообещающие результаты открывают новое направление для разработки терапевтических протоколов лечения ALT-раков, основанных на манипуляции продукцией TERRA.