Новый взгляд на развитие архитектуры органов
Исследователи, применяя целостный, а не редукционистский подход, выяснили, как сигнальные молекулы (морфогены) влияют на биофизические процессы, формирующие развивающийся орган. Работа, опубликованная в Science, проведена под руководством Алана Родригеса и Эми Шайер из Лаборатории морфогенеза Университета Рокфеллера.
Основной сдвиг парадигмы: понимание развития органов требует учёта не только молекулярного и клеточного уровней, но и надклеточного масштаба (коллективов тысяч клеток), где возникают новые свойства.
"Наши результаты указывают на существование возникающего порядка, выходящего за рамки молекул и отдельных клеток", — говорит Родригес.
Исследование на модели кожи цыплёнка
В качестве модели был выбран развивающийся эпидермис цыплёнка — плоский лист с формирующимися бугорками (зачатками перьев). Критическая стадия развития наступает примерно на 7-й день у эмбриона цыплёнка (аналогично месяцу развития у человека).
"Позвоночные на этой стадии поразительно похожи, что указывает на глубокие, консервативные принципы", — пояснил Родригес.
Вязкость, эластичность и механическая активность на надклеточном уровне
Команда сосредоточилась на измерении материальных и механических свойств коллективов клеток дермы под действием морфогенов:
- Вязкость — сопротивление течению.
- Эластичность — способность возвращаться к исходной форме.
- Механическая активность — способность к движению и деформации.
- Атомно-силовая микроскопия — "зондирование" ткани для измерения её жёсткости.
- Слияние сфероидов — анализ того, как два кластера
клеток сливаются при контакте.
- Под действием BMP (костного морфогенетического белка) сфероиды сливались, как капли воды (свойства жидкости).
- Под действием FGF (фактора роста фибробластов) сфероиды сливались лишь частично, как шарики глины (возросшая твёрдость).
Ключевое открытие: Комбинируя количественные биофизические модели с экспериментальными данными, учёные показали, что формирование бугорка (протрузии) в коже возникает из-за механической нестабильности на надклеточном уровне. Эта нестабильность возникает в геометрии, где твёрдое ядро окружено активной жидкой каймой, и разрешается путём "выталкивания" структуры из плоскости кожи.
"Морфогены не напрямую "дирижируют" лепкой органов. Их влияние опосредовано надклеточными свойствами и процессами", — говорит Шайер.
Связь с молекулярным уровнем и перспективы для медицины
Молекулярные изменения в клетках под действием морфогенов (изменения цитоскелета, внеклеточного матрикса, экспрессии сотен генов) действительно происходят. Однако их вклад в формообразование проявляется именно на надклеточном масштабе.
Такой подход может изменить понимание болезней:
- Рак: Растущая опухоль похожа на эмбриональную структуру. Изучение опухолевой ткани на надклеточном уровне может объяснить, почему одна мутировавшая клетка формирует опухоль.
- Диагностика и лечение: "Тонкая настройка" сотен генов может coalesce в возникающие материальные свойства, ведущие к болезни. Ограниченное число потенциальных надклеточных свойств может стать точкой опоры для лечения болезней, где нет единственной "курковой" молекулы.