Инь и ян развития малярийного паразита

Ученые, ищущие новые мишени для лекарств и вакцин, чтобы остановить передачу одного из самых смертоносных заболеваний в мире, считают, что они как никогда близки к тому, чтобы нарушить жизненный цикл этого высокоэффективного паразита.

Доктор Рита Тевари из Школы наук о жизни Ноттингемского университета завершила то, что она описывает как «геркулесово исследование» ролей 30 протеинфосфатаз и 72 киназ — ферментов, которые действуют как переключатели «инь и ян» для белков — в развитии малярийного паразита в организме и затем в кишечнике комара.

Исследование, опубликованное 9 июля 2014 года в журнале Cell Host and Microbe, описывает работу, посвященную роли протеинфосфатаз.

Доктор Тевари заявила: «Это последнее исследование определяет, как протеинфосфатазы регулируют развитие и дифференцировку паразита. Наша работа представляет системный функциональный анализ всех 30 фосфатаз в Plasmodium berghei — паразите, вызывающем малярию у грызунов. Эти ферменты работают в тандеме с протеинкиназами, идентифицированными той же командой в дополнительном исследовании, проведенном в 2010 году. Если мы сможем выяснить, какие белки необходимы этим паразитам для развития и деления, возможно, мы сможем нацелиться на эти белки и остановить их с помощью лекарств или вакцин».

Новое исследование доктора Тевари было проведено в сотрудничестве с Национальным институтом медицинских исследований Совета по медицинским исследованиям (MRC-NIMR) в Лондоне, а также с коллегами из Оксфордского университета, Имперского колледжа Лондона и Университета науки и технологий имени короля Абдаллы в Саудовской Аравии.

Доктор Тони Холдер, глава отделения паразитологии MRC-NIMR, сказал: «Ингибиторы протеинкиназ уже используются для лечения других заболеваний, и растет интерес к разработке ингибиторов фосфатаз в качестве лекарств. Выявление ключевых киназ и фосфатаз в жизненном цикле паразита определит мишени для разработки лекарств для лечения малярии у людей и предотвращения ее передачи комарами в сообществах».

Исследователь, переболевший малярией

Родившаяся и выросшая в Дели, доктор Тевари болела малярией семь раз в детстве. Это заболевание остается одним из самых смертоносных бедствий развивающегося мира — ежегодно унося до миллиона жизней и вызывая клиническое заболевание у 300–500 миллионов человек. У людей самая смертоносная форма малярии вызывается одноклеточным паразитом Plasmodium falciparum. Нарушение жизненного цикла малярийного паразита может спасти миллионы жизней.

Доктор Тевари теперь возглавляет собственную лабораторию по исследованию малярии в Ноттингемском университете, где есть свой инсектарий с комарами.

Ее лаборатория получила более 1,2 млн фунтов стерлингов от MRC, Великобритания, на исследования биологии малярийного паразита. Ее команде вместе с коллабораторами из Имперского колледжа Лондона потребовалось восемь лет, чтобы идентифицировать каждую из протеинфосфатаз и протеинкиназ, ответственных за развитие малярийного паразита.

Высокотехнологичные исследования основ

Развитие малярийного паразита и сигналы, контролирующие его, до сих пор полностью не изучены. Команда доктора Тевари пытается понять базовую биологию развития этих паразитов.

Используя ряд методов молекулярной клеточной биологии и биохимии, доктор Тевари и ее команда обнаружили, что половину генов фосфатаз (16) невозможно «нокаутировать», что предполагает, что некоторые из этих генов могут быть будущими мишенями для лекарств, поскольку их присутствие критически важно для роста паразита.

Доктор Тевари сказала: «Интересно, что из генов, которые можно было нокаутировать (14), шесть оказались решающими для полового развития и, следовательно, могут быть мишенями для лекарств, блокирующих передачу паразита комару и от него. Данные, собранные здесь с использованием мышиного малярийного паразита, могут быть напрямую связаны с человеческим малярийным паразитом, поскольку многие гены имеют очень схожую гомологию, а симптомы заболеваний очень похожи».

Молекулярный даосизм

Протеинкиназы и фосфатазы имеют решающее значение для многих стадий жизненного цикла малярийного паразита. Это два семейства ферментов, которые играют ключевую роль в регуляции многих клеточных процессов — «инь и ян» клеточного развития.

Доктор Дэвид Гаттери, первый автор статьи, ныне работающий в Лестерском университете, сказал: «Опираясь на наши предыдущие исследования протеинкиназ, это исследование представляет собой дополнительный взгляд на механизм фосфорилирования белков и дает нам заманчивые подсказки о главных игроках на этом пути. В будущем будет интересно увидеть, на какие белки нацелены протеинкиназы и фосфатазы и воздействуют ли они также друг на друга».

Понимание сложного жизненного цикла паразита

Когда самка комара кусает и поглощает зараженную кровь, в кишечнике комара происходит оплодотворение гамет паразита. Затем паразиты колонизируют комара, размножаются и мигрируют в слюнные железы, так что при следующем укусе комара они впрыскиваются в организм человека-хозяина. Затем паразит транспортируется в печень, где снова размножается, и в течение 48 часов высвобождаются миллионы паразитов, которые вторгаются в эритроциты, вызывая высокую температуру, болезнь и потенциально подавляя своего хозяина.

Доктор Тевари сказала: «Устойчивость к противомалярийным препаратам растет. В результате гонка за открытием новых вакцин и более эффективных лекарств для лечения болезни и блокирования передачи малярии становится все более важной».

Ранее в этом году журнал Nature Chemistry опубликовал знаковое исследование с участием доктора Тевари, которое показало потенциал фермента N-миристоилтрансферазы в качестве возможной терапевтической мишени.

Группа доктора Тевари также опубликовала высокоимпактные статьи, интерпретирующие функции двух уникальных протеинфосфатаз — PPKL и SHLP1, — которые могут помочь в разработке новых лекарств для лечения малярии.

Исследование «бьет сильно»

Группа доктора Тевари также сосредоточена на роли разнообразных белков, участвующих в форме клетки паразита и ее полярности, которые важны для подвижности и вторжения в клетки хозяина. Она также изучает белки, которые играют решающую роль в прогрессии клеточного цикла и делении по мере размножения паразита. Цель — выявить лучшие мишени для лекарств или вакцин на этом пути.

Дэвид Брук, профессор генетики человека и директор по исследованиям в Школе наук о жизни, сказал: «Это еще один пример выдающихся исследований, проводимых Ритой и ее группой. Это еще одна статья в ведущем международном журнале из растущего списка таких публикаций. Несмотря на то что это небольшая исследовательская группа, лаборатория Риты бьет сильно, и они действительно помещают Ноттингем на мировую карту исследований малярии».