Учёные открыли новый способ регуляции деградации белков

Исследователи из Рокфеллеровского университета и Медицинского института Говарда Хьюза обнаружили новый механизм, с помощью которого клеточный «утилизатор» белков — протеасома — избавляется от нежелательных и потенциально токсичных белков. Это открытие имеет значение для лечения мышечной атрофии, нейродегенерации и рака.

Ранее считалось, что протеасома постоянно активна. Новые данные показывают, что её активность динамически регулируется и возрастает, когда клетка сталкивается с особенно интенсивным оборотом белков.

Роль танкиразы

Исследователи, постдок Пак Ф. Чо-Парк и Герман Штеллер, показали, что фермент танкираза регулирует активность протеасомы. Они также продемонстрировали, что малое молекулярное соединение XAV939 (изначально разработанное Novartis для терапии рака толстой кишки) ингибирует танкиразу и блокирует активность протеасомы. Исследование опубликовано в журнале Cell.

Механизм действия

В экспериментах на клетках дрозофилы и человека учёные обнаружили, что танкираза использует процесс ADP-рибозилирования для модификации белка PI31 — ключевого фактора, регулирующего активность и сборку субъединиц протеасомы в активный комплекс 26S. Стимулируя сборку большего количества частиц 26S, клетки в условиях стресса могут усиливать свою способность разрушать и утилизировать нежелательные белки.

Клиническое значение

Протеасома уже является мишенью для противораковой терапии. FDA одобрило ингибитор протеасомы Велкейд для лечения множественной миеломы и мантийноклеточной лимфомы. Однако у пациентов могут возникать побочные эффекты или развиваться резистентность.

Клетки множественной миеломы нуждаются в повышенной активности протеасомы для выживания. Предварительные данные показывают, что XAV939 может блокировать рост этих клеток, ингибируя сборку дополнительных протеасом, не затрагивая их базовый уровень в клетке. Такая избирательность может означать меньше побочных эффектов.

Связь с метаболизмом

Открытие также впервые связывает метаболизм и регуляцию протеасомы. Иногда протеасома переваривает слишком много белка, что может привести к потере мышечной массы.