Рибосомы направляют сворачивание белков, открывая новые механизмы и потенциальные пути лечения

Ученые из UCL обнаружили новую роль рибосом в процессе сворачивания новых белков в клетках, что описано в их статье в Nature.

Рибосомы, молекулярные машины клетки для синтеза белка, создают все белки, соединяя аминокислотные блоки одну за другой. По мере синтеза эти нативные белки одновременно пытаются свернуться, оставаясь связанными с родительской рибосомой — этот процесс называется ко-трансляционным сворачиванием белка.

Понимание того, как именно происходит сворачивание белка, остается ключевой задачей. Ко-трансляционное сворачивание — это механизм, с помощью которого клетки обеспечивают безопасное и эффективное производство и сборку новых белков в их функциональных нативных состояниях. Сбои в сворачивании связаны с множеством тяжелых заболеваний.

Поскольку большая часть понимания сворачивания белков получена из экспериментов с изолированными полипептидами в растворе (не на рибосоме), было сложно согласовать эти данные с исследованиями на рибосомах (более реалистичная модель), которые показывают значительные отличия в сворачивании.

В новой работе ученые показали, что рибосомы еще важнее для процесса сворачивания, чем считалось ранее, поскольку они направляют пути сворачивания, влияя на энергию и стабильность новых пептидных цепей.

Экспериментально фиксируя и визуализируя "снимки" синтеза белка на рибосомах, исследователи обнаружили структурную основу того, как термодинамика ко-трансляционного сворачивания отличается от таковой в растворе. Они показали, что рибосомы влияют на глобальные свойства развернутых белков.

Оказалось, что на рибосоме развернутые белки принимают расширенные структуры, а вне ее — становятся более компактными и сферическими. Эта так называемая "энтропийная дестабилизация" развернутого состояния — главный фактор, с помощью которого рибосома изменяет путь сворачивания белка, способствуя образованию ко-трансляционных промежуточных форм. Это дискретные частично свернутые формы нативного белка, которые отсутствуют или крайне нестабильны в изоляции, но долгоживущи на рибосоме.

Эти термодинамические эффекты также способствуют тому, что рибосома защищает нативные белки от разворачивания, вызванного мутациями. Это указывает на то, что ко-трансляционное сворачивание — ключевой механизм, продуктивно способствующий эволюции белков, облегчая их сборку во время биосинтеза, но, возможно, также способствуя потенциально вредным событиям неправильного сворачивания, связанным с болезнями. Это демонстрирует, как рибосома, будучи необходимой для жизни, может также участвовать в развитии заболеваний.

Ведущий автор, профессор Джон Христодулу (UCL Structural & Molecular Biology), сказал: "Мы обнаружили, что рибосомы еще важнее для процессов правильного и неправильного сворачивания белков, чем считалось ранее. Это говорит о том, что будущие исследования этой жизненно важной компоненты должны учитывать роль рибосом.

Большинство белков могут свернуться в активную форму только во время их биосинтеза на рибосоме, поэтому понимание этого процесса и, в частности, новых структур образуемых ко-трансляционных промежуточных форм, может быть важно для понимания болезней.

Поскольку некоторые белки участвуют в заболеваниях, таких как рак, мы надеемся продолжить исследования, чтобы выяснить, могут ли эти новые данные о сворачивании белков на рибосоме указать на новые пути лечения".