Сахарная молекула помогает клеткам желудка отличать полезные и вредные бактерии

Половина людей хронически инфицирована Helicobacter pylori — грамотрицательной бактерией, играющей причинную роль в развитии рака желудка. Существует два её типа: относительно безвредный и повышающий риск рака в шесть раз. Опасный штамм вызывает особенно сильное воспаление слизистой желудка, активируя ядерный фактор каппа B (NF-κB) — «главный переключатель» тканевого врождённого иммунного ответа, который быстро запускает транскрипцию генов, инициирующих локальное воспаление. Однако то, как именно H. pylori активирует NF-κB, долгое время оставалось загадкой.

Команда из Института биологии инфекций им. Макса Планка в Берлине показала, что бактерии вводят в клетки хозяина молекулу сахара HBP, которая встречается только у грамотрицательных бактерий и активирует NF-κB через новый путь. Исследователи обнаружили, что инъекция HBP приводит к быстрой сборке очень крупных комплексов, так называемых TIFAsome, содержащих множество белков, помогающих организовать противомикробный воспалительный ответ в инфицированной ткани желудка.

Хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта способствует развитию рака, поэтому понимание механизмов, инициирующих и контролирующих воспаление на тканевом уровне, имеет большое значение для здоровья человека. H. pylori, вызывающая пожизненные инфекции, поддерживает постоянно повышенный воспалительный ответ. Таким образом, патоген может вызывать гастрит и язву желудка и был первой бактерией, признанной канцерогенной. Интересно, что существуют два основных штамма, различающихся наличием или отсутствием системы секреции IV типа (T4SS) — аппарата, используемого бактериями для инъекции молекул непосредственно в клетки хозяина, изменяя их функцию. Штаммы, несущие T4SS, вызывают более сильное воспаление и с большей вероятностью приводят к язвам и раку — что важно, именно они сильно активируют главный регулятор воспаления NF-κB.

То, как клетки слизистой оболочки желудка способны отличать эти высоковирулентные штаммы от менее вирулентных H. pylori, было предметом интенсивных исследований на протяжении десятилетий. До сих пор единственной известной молекулой, транспортируемой T4SS H. pylori, был инъецируемый вирулентный белок CagA, который запускает множество вредных изменений в клетках хозяина. Учёные естественным образом искали ответ в этой молекуле, но не смогли идентифицировать чёткий механизм, позволяющий иммунной системе её обнаружить.

Команда под руководством Томаса Ф. Майера из берлинского Института биологии инфекций им. Макса Планка решила использовать непредвзятый полногеномный подход с использованием технологии РНК-интерференции и изучить, какие человеческие гены участвуют в активации NF-κB. «Нас особенно интересовали гены, которые активировались после инфекции по сравнению с другими воспалительными стимулами, присущими ткани желудка. Мы подозревали, что задействованные пути различны». Действительно, скрининг выявил две уникальные молекулы — ALPK1 и TIFA, которые активировали NF-κB только в ответ на инфекцию H. pylori. Последующие исследования показали, что киназа ALPK1 вызывает фосфорилирование TIFA, которое затем запускает быструю сборку крупных белковых комплексов, называемых TIFAsome. Эти комплексы составляли связь с классическим путём NF-κB. «Когда мы использовали микроскопию с интервальной съёмкой клеток с флуоресцентно меченой TIFA, мы были удивлены тем, как быстро образуются эти комплексы TIFA и насколько они велики», — говорит профессор Майер. «Затем мы поняли, сколько различных белков содержат эти TIFAsome. Очевидно, они играют роль в инициировании других ответов на инфекцию, которые мы ещё не понимаем».

Однако оставался вопрос, как H. pylori запускает эту цепь событий. Когда другая группа обнаружила, что HBP — молекула-предшественник сахара в синтезе липополисахарида грамотрицательных бактерий — способна стимулировать образование TIFAsome, команда проверила, может ли эта молекула сахара быть триггером в активации NF-κB H. pylori. Действительно, они наблюдали, что HBP от H. pylori может активировать TIFA, но для этого H. pylori требовалась функционирующая T4SS. Осознание того, что доставка HBP происходит через ассоциированную с вирулентностью T4SS, стало большим сюрпризом, так как предполагалось, что она переносит только CagA. Поскольку T4SS признана основным детерминантом вирулентности H. pylori, тот факт, что она специфически высвобождает HBP, объясняет, как наш организм различает высокопатогенные и менее патогенные штаммы. Только высокопатогенные штаммы провоцируют сильное воспаление, в то время как наша слизистая желудка остаётся довольно толерантной к менее патогенным штаммам, не имеющим T4SS.