Исследование определяет сайт взаимодействия серотонинового рецептора 3A и шаперона RIC-3
Исследование, проведённое Майклой Янсен из Медицинской школы Центра медицинских наук Техасского технологического университета, даёт новые данные о белковом взаимодействии, которое может стать мишенью для лечения ряда серьёзных неврологических заболеваний. Работа «Delineating the site of interaction of the 5-HT3A receptor with the chaperone protein RIC-3» опубликована в Biophysical Journal.
Серотониновый рецептор типа 3A (5-HT3A) относится к суперсемейству пентамерных лиганд-зависимых ионных каналов (pLGIC). Эти рецепторы, расположенные в центральной и периферической нервной системе, связаны с развитием болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, эпилепсии, шизофрении, алкогольной зависимости и миастении.
Каналы pLGIC состоят из пяти субъединиц, каждая из которых включает три домена: внеклеточный (ECD), трансмембранный (TMD) и внутриклеточный (ICD).
Ранее команда Янсен показала, что ICD рецептора 5-HT3A взаимодействует с шаперонным белком RIC-3 (Resistance to Inhibitors of Cholinesterase 3). Шапероны, подобные RIC-3, помогают субъединицам белков pLGIC правильно собираться и функционировать.
В новом исследовании учёные выяснили, какой именно участок ICD рецептора 5-HT3A отвечает за взаимодействие с RIC-3. ICD состоит из 115 аминокислот. Оказалось, что для взаимодействия необходим и достаточен самый первый сегмент из 24 аминокислот.
«Интересно, что этот сегмент содержит короткую альфа-спираль, которая, как мы думаем, консервативна у других членов суперсемейства ионных каналов. Это поможет применить наши выводы к нескольким родственным каналам», — пояснила Майкла Янсен.
Понимание механизма сборки рецептора важно, так как при некоторых заболеваниях, например, при болезни Альцгеймера, количество рецепторов в мозге нарушено. Знание структуры ключевого участка взаимодействия открывает путь для структурированного дизайна лекарств.
«Это как если бы у вас был замок, и теперь вы можете спроектировать ключ к нему, потому что знаете структуру этого сегмента», — сказала Янсен. Можно создать небольшую молекулу, имитирующую это взаимодействие, чтобы фармакологически скорректировать количество рецепторов в мозге.
Следующим шагом команды будет детальное исследование соответствующего участка шаперонного белка RIC-3, чтобы полностью понять, как две детали этого молекулярного механизма взаимодействуют друг с другом.