Как ингибирование ионных каналов открывает двери в разработке лекарств

Учёные выяснили, как низкомолекулярные соединения, подобные лекарствам, могут регулировать активность терапевтически значимых ионных каналов. Это открытие может изменить ход разработки новых препаратов.

Новое исследование учёных из Университета Лидса, опубликованное в Communications Biology, даёт детальное представление о регуляции ионных каналов TRPC5. Эти каналы пропускают положительно заряженные ионы, такие как кальций, натрий и калий, внутрь и наружу клеток.

TRPC5-каналы рассматриваются как потенциальные терапевтические мишени для лечения ряда состояний, включая тревожность, болезни почек и сердечно-сосудистые заболевания.

Исследование под руководством доктора Робина Бона и доктора Стивена Мюнча показывает, как низкомолекулярное соединение Pico145 связывается с каналом TRPC5, предотвращая его открытие.

Доктор Дэвид Райт, первый автор работы: «С помощью криоэлектронной микроскопии в Astbury BioStructure Laboratory мы определили высокоразрешающие структуры канала TRPC5 в присутствии и отсутствии Pico145. Эти структуры впервые показывают, как Pico145 может вытеснять липид, связанный с каждой из четырёх белковых субъединиц TRPC5. Дальнейшие исследования выявили важность отдельных аминокислотных остатков в сайте связывания Pico145».

Многие болезни связаны с дефектами в работе ионных каналов, поэтому контроль за их открытием и закрытием — успешная терапевтическая стратегия. Однако разработке лекарств часто мешает непонимание того, как можно создавать низкомолекулярные соединения для управления активностью каналов.

Доктор Мюнч: «Меня поражает, что ты думаешь, будто понимаешь, как малая молекула влияет на активность белка, — а затем находишь что-то неожиданное. Вытеснение липида открывает новые интересные направления для исследований того, как функционирует это важное семейство белков на фундаментальном уровне и как мы можем разрабатывать новые методы терапии в будущем».

Доктор Бон: «Открытие и закрытие TRPC-каналов регулируется многими факторами, включая пищевые компоненты, такие как липиды, минералы и антиоксиданты, а также токсины окружающей среды. Гиперактивность TRPC-каналов связана с рядом заболеваний. Поэтому малые молекулы, способные блокировать их открытие, всё чаще рассматриваются как потенциальные терапевтические агенты. Несколько фармацевтических компаний сейчас ведут программы по поиску новых ингибиторов TRPC-каналов, включая TRPC5.

Pico145, разработанный американской фармкомпанией, относится к наиболее мощному и селективному классу молекул (ксантинов), нацеленных на TRPC5 и родственные каналы. Наши структуры представляют собой прорыв, который может дать новые рациональные подходы к созданию кандидатов в лекарства, нацеленных на TRPC-каналы.

Помимо значимости для разработки лекарств, наше исследование также даёт новое понимание того, как физиологические и пищевые факторы, такие как липиды и ионы цинка, могут регулировать TRPC-каналы. Таким образом, наша работа открыла несколько новых направлений исследований».