Учёные раскрыли, как липиды и молекулы воды регулируют 5-HT рецепторы

Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — это нейромедиатор. Через 5-HT рецепторы он регулирует множество физиологических функций: настроение, познание, обучение, память и эмоции. 5-HT рецепторы относятся к классу рецепторов, сопряжённых с G-белком, и у человека делятся на 12 подтипов. Как мишени для лекарств они играют ключевую роль в лечении шизофрении, депрессии и мигрени.

Однако структурные и функциональные механизмы работы 5-HT рецепторов оставались в значительной степени неизвестными.

В исследовании, опубликованном в Nature 24 марта, группа учёных разрешила крио-электронно-микроскопические (крио-ЭМ) структуры пяти комплексов 5-HT рецептора с Gi белком. Это позволило выяснить критическую роль PtdIns4P и холестерина в связывании G-белка и распознавании лиганда, а также молекулярные основы базальной активности и режима распознавания лекарств 5-HT рецепторами.

Исследованные комплексы включали:

  • Три структуры рецептора 5-HT1A (в апо-состоянии, связанном с 5-HT и связанном с антипсихотиком арипипразолом).
  • Структуру рецептора 5-HT1D, связанного с 5-HT.
  • Структуру рецептора 5-HT1E, связанного с селективным агонистом BRL-54443.

Ключевые открытия:

  1. Роль липидов: Впервые идентифицирован PtdIns4P (один из основных фосфоинозитидов) как главный фосфолипид на границе раздела рецептора 5-HT1A и G-белка, стабилизирующий их комплекс. PtdIns4P находится "в бутерброде" между двумя молекулами холестерина, окружающими рецептор, что объясняет модуляцию сигналинга 5-HT1A холестерином и фосфолипидами.

  2. Роль молекул воды: В ортостерическом связывающем кармане апо-рецептора обнаружены структурированные молекулы воды, образующие водородные связи. Они имитируют полярные функциональные группы 5-HT в активном комплексе apo-5-HT1A–Gi, раскрывая ключевую роль воды в поддержании базальной активности рецепторов.

  3. Селективность лигандов и лекарств:

    • Остаток в позиции 6×55 определён как ключевой для селективности BRL-54443 и 5-CT к разным подтипам рецепторов.
    • Смещение внеклеточного конца трансмембранного домена TM7 в 5-HT1A стабилизирует хинолиноновую группу арипипразола, обеспечивая высокую селективность рецептора к этому препарату.
    • Молекула холестерина участвует в стабилизации кармана связывания арипипразола, повышая его аффинность к 5-HT1A.

Эти наблюдения имеют важное значение для механистического понимания серотониновой сигнализации и для разработки лекарств, нацеленных на семейство 5-HT рецепторов.