Как сигнальные белки попадают на поверхность митохондрий

Митохондрии — это не только «энергетические станции» клетки, но и ключевые участники врожденного иммунного ответа, запрограммированной гибели клеток и коммуникации с остальной клеткой. Эти процессы жизненно важны для здоровья и играют роль в развитии заболеваний. Сигнальные белки на внешней митохондриальной мембране (ВММ) служат интерфейсом митохондрий с клеткой.

Состав белков ВММ динамичен: клетка может его менять, адаптируя функции митохондрий, но патогены также могут манипулировать им. Дисбаланс в белковом составе ВММ связан с раком и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Паркинсона и Альцгеймера.

Чтобы лучше понять эти процессы, исследователи из лаборатории Джонатана Вайсмана (Институт Уайтхеда, MIT) изучили, как создаются и регулируются альфа-спиральные белки ВММ — один из основных классов этих белков. Их подробная модель путей доставки и контроля была опубликована в журнале Molecular Cell 29 февраля.

Сложная доставка трансмембранных белков

Изучаемые белки являются трансмембранными (пронизывают мембрану) и имеют альфа-спиральную структуру в своих трансмембранных доменах. Некоторые пересекают мембрану один раз, другие — многократно. Пока эти белки синтезируются в цитоплазме, их гидрофобные трансмембранные домены нестабильны и склонны к агрегации (слипанию). Для их безопасной доставки к ВММ требуются шапероны — молекулы-помощники.

Используя крупномасштабные CRISPRi-скрининги, исследователи выявили молекулы, необходимые для доставки, встраивания и контроля качества различных белков ВММ.

Три пути для разных категорий белков

Путь доставки белка к ВММ зависит от двух факторов: сколько раз он пересекает мембрану и какой конец белка обращен внутрь митохондрии.

Были обнаружены три основных пути для разных категорий белков:

  1. Сигнал-якорные белки (однопроходные, N-конец внутри): для их доставки требуется новый шаперон TTC1, роль которого ранее была неизвестна. С помощью ИИ-системы AlphaFold исследователи смоделировали структуру TTC1 и выявили новый интерфейс, стабилизирующий трансмембранные домены.
  2. Хвост-якорные белки (однопроходные, C-конец внутри): по данным исследования, не требуют шаперонов для доставки к ВММ.
  3. Политопические белки (многопроходные): для них шапероном выступает NAC-комплекс, чья роль как шаперона для этого класса белков ранее не была известна.

После доставки пути большинства белков сходятся: их встраивание в ВММ преимущественно обеспечивает инсертаза MTCH2 (недавно идентифицированная лабораториями Вайсмана и Воорхис).

Контроль качества

Исследователи также получили предварительные данные о системе контроля качества:

  • Некоторые хвост-якорные белки могут деградировать в цитоплазме при участии молекулы UBQLN1.
  • Все три типа белков могут быть уничтожены уже в ВММ с помощью молекулы MARCHF5.

Значение исследования

Эта работа демонстрирует силу системных генетических подходов для построения детальной «карты путей» синтеза белков. Полученные данные открывают новые возможности для исследований:

  • Понимание того, как ВММ функционирует как сигнальная платформа.
  • Выяснение связи между изменением белкового состава ВММ и дисфункцией митохондрий при заболеваниях.
  • Потенциальная разработка терапий, направленных на коррекцию состава белков ВММ при раке, нейродегенерации или вирусных инфекциях.

«Понимание того, как эти белки создаются, дает нам возможность вмешиваться в здоровые или патологические состояния, чтобы изменить состав протеома ВММ и потенциально направить клетку к тому или иному пути», — отмечает соавтор работы Алина Гуна.