Спящий сигма-фактор — ранее неизвестный механизм регуляции транскрипции у бактерий

Исследователи из Института наземной микробиологии Общества Макса Планка в Марбурге описали ранее неизвестный механизм регуляции транскрипции у бактерий, который, очевидно, широко распространён. В будущем это открытие может помочь в борьбе с устойчивостью к антибиотикам.

Для выживания в условиях стресса или изменений окружающей среды бактериям необходима быстрая и адекватная адаптация, что часто достигается за счёт регуляции экспрессии генов на этапе транскрипции.

Инициация транскрипции у бактерий начинается со связывания ключевого компонента — сигма-фактора (σ-фактора) — с кор-ферментом РНК-полимеразы (RNAP) с образованием полного и каталитически активного голофермента. Этот голофермент распознаёт промоторные элементы и запускает транскрипцию. При внешнем стрессе основной σ-фактор заменяется альтернативным, который распознаёт другие промоторные последовательности, что приводит к экспрессии генов стрессового ответа. Наиболее распространённым классом альтернативных σ-факторов являются ECF-факторы (extracytoplasmic function). Обычно σ-факторы считаются внутренне активными, и клетке приходится удерживать их в неактивном состоянии до необходимости.

Новый механизм регуляции транскрипции

Обычно альтернативные σ-факторы удерживаются в неактивном состоянии в комплексе с анти-σ-фактором. При определённом стимуле ингибирование снимается, и σ-фактор высвобождается для связывания с RNAP.

Однако в сотрудничестве с учёными из SYNMIKRO в Марбурге исследователи обнаружили ранее неизвестный механизм регуляции, основанный на внутренне неактивных σ-факторах, которые изначально не способны связываться с кор-ферментом RNAP. Активация происходит только после фосфорилирования по определённому остатку. После этого σ-фактор может связаться с RNAP, сформировать голофермент и запустить экспрессию специфических генов. Масштабный биоинформатический анализ показал, что регуляция транскрипции через фосфорилирование σ-фактора является общим механизмом у бактерий, представляя новую парадигму.

«Особое свойство этого механизма — его модульность, — объясняет руководитель исследовательской группы Саймон Ринггард. — Наши открытия показывают, как природа объединила два различных механизма регуляции — сигналинг через треонинкиназы и регуляцию активности σ-фактора — для достижения способности к адаптации».

Новый путь сигналинга регулирует устойчивость к антибиотикам

Модельный организм исследования — Vibrio parahaemolyticus — серьёзный патоген человека, основной возбудитель гастроэнтерита, связанного с морепродуктами. Исследователи идентифицировали пару ECF σ-фактор/треонинкиназа (EcfP/PknT), которая отвечает за распознавание стресса от антибиотиков полимиксинов и опосредует устойчивость к ним у V. parahaemolyticus. Киназа PknT активируется при обработке клеток полимиксинами. Активированная PknT, в свою очередь, активирует EcfP, что приводит к экспрессии генов, необходимых для устойчивости к полимиксинам.

Полимиксины — это антибиотики «последней линии» для лечения грамотрицательных инфекций. Понимание того, как клетки чувствуют и реагируют на антибиотики, крайне важно в условиях глобальной проблемы устойчивости. Идентификация механизмов регуляции устойчивости к полимиксинам у V. parahaemolyticus открывает новые пути для исследований по борьбе с этим и, вероятно, другими важными патогенами человека. В конечном счёте, работа учёных из Марбурга даёт фундаментальное представление о регуляции экспрессии генов и клеточной адаптации во всём бактериальном царстве.