Исследование причин туберозного склероза

Туберозный склероз (TSC) встречается у 1–2 из каждых 10 000 новорожденных. Это генетическое заболевание вызывает образование доброкачественных опухолей, которые могут нарушать работу жизненно важных органов: почек, печени и мозга. Болезнь протекает с разной степенью тяжести и вызывается мутациями в одном из двух генов — TSC1 или TSC2. Междисциплинарная группа исследователей под руководством биохимиков профессора Даниэля Кюммеля и доктора Андреа Эккингхаус из Мюнстерского университета (Германия) изучила белок-супрессор опухолей TSC1 и впервые получила данные о его ранее неясных функциях. Команда открыла новый механизм в ключевом клеточном процессе, регулирующем рост клеток. Результаты также помогают понять, как возникает туберозный склероз. Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell.

Мутации затрагивают «эффект липучки»

Белки TSC1 и TSC2 вместе образуют TSC-комплекс. Его задача — контролировать рост клеток и подавлять возникновение опухолей (отсюда термин «супрессор опухолей»). Ранее функции TSC1 были в основном неизвестны, как и механизм, на который влияют определённые мутации в гене TSC1 при развитии болезни. Исследователи выяснили, что одна часть белка TSC1 (домен) может связываться с поверхностью лизосомальных мембран. Лизосомы — это окружённые мембраной компартменты внутри клетки, содержащие пищеварительные ферменты. На их поверхности находятся контрольные центры, важные для регуляции роста клеток. Белок TSC1 обеспечивает доставку всего TSC-комплекса к этим центрам и предотвращает неконтролируемый рост клеток, подавляя активность важного сигнального белка mTOR (мишень рапамина у млекопитающих).

«В этом процессе, — объясняет Даниэль Кюммель, — TSC1 использует стратегию, напоминающую принцип липучки. Отдельные крючки липучки слабо цепляются за материал, но множество крючков вместе обеспечивают прочное сцепление». Исследование показывает, что индивидуальный мембраносвязывающий домен TSC1 образует слабую связь. Однако контролируемая агрегация большого числа молекул TSC1 делает возможным прочное закрепление. «Мутации особенно часто встречаются в мембраносвязывающем домене, — говорит Андреа Эккингхаус. — Мы предполагаем, что некоторые патогенные эффекты теперь можно объяснить потерей правильной локализации TSC-комплекса».

Компонент мембраны регулирует рост клеток

Ещё одно открытие команды: свойства поверхности мембраны могут влиять на функционирование TSC-комплекса и, как следствие, на процессы роста в клетке. В частности, был идентифицирован специальный компонент мембраны — липид фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфат (PI3,5P₂), необходимый для активности TSC-комплекса. В зависимости от его концентрации на поверхности мембраны, эффект на активность различается. «Поскольку синтез и распад этого липида регулируются, — говорит Даниэль Кюммель, — это открывает совершенно новые перспективы в понимании того, как можно контролировать рост клеток. Таким образом, наши результаты являются многообещающей отправной точкой для дальнейших исследований».

В работе использовался широкий спектр методов: от подходов структурной биологии и биохимии до клеточно-биологических экспериментов. «Полученные представления о механистических и физиологических аспектах стали возможны только благодаря межфакультетскому сотрудничеству», — отмечает Кюммель.