Учёные сократили время скрининга пре-кандидатов в лекарства с лет до дней
Исследователи из Университета Бен-Гуриона (BGU) и Еврейского университета в Иерусалиме (HU) разработали мощный инструмент, который ускорит разработку терапий заболеваний, превратив многолетний процесс в несколько дней.
До сих пор существующие технологии позволяли учёным наблюдать только одну мутацию за раз, на что уходили недели или месяцы. Создание белковых мутантов и измерение их влияния на аффинность связывания — силу взаимодействия белков с их мишенями в клетках — замедляло изучение механизмов развития болезней. Учитывая тысячи потенциальных мутаций для каждого белок-белкового взаимодействия (PPI), процесс был дорогим, трудоёмким и долгим.
Новый подход, опубликованный в Nature Communications, одновременно оценивает эффект тысяч мутаций в белковых комплексах. Это важный шаг как для прикладной, так и для теоретической науки. Большинство перспективных новых лекарств — это белки, разрушающие определённые болезнетворные PPI, которые контролируют практически все процессы в клетке. Инструмент поможет исследователям создавать белковые препараты, одновременно мощные и специфичные, с минимальными побочными эффектами.
«Наш новый подход углубит понимание механизмов и эволюционного происхождения конкретных PPI и облегчит рациональный дизайн специфичных ингибиторов, способных различать структурно схожие белковые мишени», — говорит профессор Нив Папо из BGU.
«Действительно, поскольку многие белки, связанные с болезнями, принадлежат к большим семействам родственных белков, повышение селективности к мишени — крайне желательная, но сложная цель в разработке лекарств. Этот инструмент открывает большие перспективы для создания новых специфичных терапевтических средств», — добавляет он.
Как исследователи рака, профессор Папо (BGU) и профессор Джулия Шифман (HU) столкнулись с узким местом в своей работе, что и привело к созданию инструмента. Им нужно было понять отношения между клеточными белками, особенно мутации, возникающие при их нарушении. Чтобы ускорить процесс картирования и каталогизации реакций, они объединили сложную технологию скрининга белковых библиотек, глубокое секвенирование и нормализацию данных для идентификации и классификации белковых мутаций по их функции.
«Белки, как и люди, поддерживают "социальные сети"», — говорит профессор Шифман. — «Некоторые "пары" созданы для долгосрочных отношений, другие предпочитают многочисленные и беспорядочные связи. Когда белки действуют правильно, тело здорово. Но когда аффинность связывания нарушается — когда стабильные связи распадаются слишком быстро или мимолётные не могут разорваться — тогда возникает болезнь».
Профессора Папо и Шифман планируют применить свой уникальный подход для картирования ландшафтов специфичности связывания ингибиторов матриксных металлопротеиназ (MMPs) и сериновых протеаз человека, а также для проверки терапевтической эффективности этих ингибиторов в клеточных и доклинических моделях заболеваний костей и рака. В конечном итоге ингибиторы будут коммерциализированы.